晒晒2009年第五期药讯

双月刊   2009年第 5期
药剂科  临床药学室编



目        录

药学进展   抗流行性感冒病毒药物研究进展

链   接   1. 鉴别感冒类型，请对症下药
    2.甲流疫苗:是被灭活的病毒无复制能力
           3.哪些药物有可能与甲流疫苗相互影响

用药分析  亚胺培南／西司他丁致肠道二重感染的分析与防治

药物配伍  联合用药中头孢哌酮钠的配伍禁忌

不良反应   1.静脉滴注复合辅酶致不良反应4例
            2.国家药品不良反应监测中心发布通报（第二十一期）
(1)警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应
(2)警惕清开灵注射剂严重不良反应

药学进展          抗流行性感冒病毒药物研究进展
     
流行性感冒(influenza，简称流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。通过飞沫(直径一般小于lOμm)经呼吸道感染。      流感病毒有A、B、C三型，尤以A型极易变异，往往造成暴发、流行或大流行。A型和B型流感病毒可引起呼吸道急性感染，临床表现为突然发热、不适、头痛、肌痛、咳嗽等症状，早期与传染性非典型肺炎的鉴别诊断困难。流感能引起流感病毒性肺炎，加重潜在疾病(如心肺疾患)或引起继发细菌性肺炎，老年人以及患有各种慢性病或者体质虚弱者患流感后容易出现严重并发症，死亡率较高。目前，对于流感的防治，主要采用接种疫苗预防为主和抗病毒药物防治并重的应对手段。

1 流感病毒的结构
    流感病毒属正黏病毒科，是一种有包膜的单链RNA病毒，自外而内可分为包膜、基质蛋白(M protein)以及核心三部分。其中，包膜为磷脂双分子层，嵌有突出膜外的2种蛋白血凝素(Hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(Neuraminidases,NA)。基质蛋白M1和基质蛋白M2构成了病毒的外壳骨架。病毒核心为核酸RNA和核蛋白相缠绕而成的致密的核蛋白体及影响RNA转录复制的RNA多聚酶。

2 流感病毒感染人体的过程
    与其他病毒相似，流感病毒通过吸附—侵入—脱壳—复制—装配—释放等步骤进入机体繁殖而感染人体。带有流感病毒颗粒的飞沫吸入呼吸道后，病毒HA特异性识别宿主细胞膜糖蛋白受体并与之结合完成吸附；经过吞饮进入胞浆时，病毒包膜与细胞膜融合释放出病毒的单链RNA后，开始在胞浆内编码基质蛋白、膜蛋白、HA、NA、非结构蛋白等构件，最后在内质网或高尔基体上组装成基质蛋白M和包膜；在细胞核内，病毒RNA不断复制并与核蛋白、RNA多聚酶等组建病毒核心；最终病毒核心结合包膜上基质蛋白M，与细胞膜融合，通过出芽突出细胞外，成为新的有感染性的病毒体。病毒的复制周期大约8h。最终，由NA水解细胞表面的糖蛋白，释放M乙酰神经氨酸，促使复制的病毒与细胞分离，进而感染附近细胞，并使大量呼吸道纤毛上皮细胞受染、变性、坏死和脱落，产生一系列症状。
    目前发现，HA能促使病毒吸附到细胞上，其抗体能中和病毒，免疫学上起主要作用；NA能促进宿主细胞释放病毒，故NA抑制剂能抑制病毒释放，缩短感染过程；M2蛋白抑制剂可抑制病毒脱壳，从而抑制其复制。因此，流感病毒包膜糖蛋白HA和NA，以及基质蛋白M2在流感病毒复制、侵袭中起关键作用，是流感疫苗或抗流感病毒药物可利用的主要靶点。

3 疫苗
    到目前为止，接种流感疫苗是防治流感的基本手段，可以预防同型流感病毒的感染，并降低死亡率。目前广泛应用的灭活流感疫苗在同型免疫情况下，对健康人的保护率可达70％～90％，但对儿童和老年人的保护率仅40％～60％。在流感流行高峰前1～2个月接种流感疫苗能更有效发挥疫苗的保护作用。我国推荐接种时间为每年的9月至11月。由于每年疫苗所含毒株成分因流行优势株不同而变化，所以每年都需要接种当年度的流感疫苗。普通流感疫苗接种对于A、B型流感具有一定的保护性。

目前我国批准的流感疫苗有3种：全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗，国产和进口产品均有销售。每种疫苗均含有A1亚型、A3亚型和B型3种流感灭活病毒或抗原组份。这3种疫苗的免疫原性和不良反应相差不大。但需注意，全病毒灭活疫苗对12岁以下儿童不良反应较大，禁止接种。另外，疫苗的过敏反应、患者体质或特殊病理生理状态等限制了疫苗在某些人群的使用；机体免疫系统对病毒突变不能产生永久的抵抗性，而生产新的疫苗周期需要6个月以上，加之接种后抗体产生往往需要6～8周，所以疫苗往往难以及时发挥积极的预防效果。

4 抗病毒药物

（1）M2蛋白抑制剂  金刚烷胺(amantidine)和金刚乙胺(remantidine)通过阻断M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA的释放，干扰病毒进入细胞，使病毒早期复制被中断，也可以改变HA的构型而抑制病毒装配，从而发挥抗流感病毒作用。由于M2蛋白为A型流感病毒所特有，所以金刚烷胺和金刚乙胺仅对流感A型(包括敏感H5N1)病毒有预防和治疗作用，而对B型流感无效。对无并发症患者，口服金刚烷胺200mg•d-1，连续5～7d后排毒量减少，症状减轻，病程缩短。但须在发病后24～48h内服用，否则效果不佳。
    金刚乙胺疗效弱于金刚烷胺，不良反应也较小。近来发现，在北美，流感病毒M2蛋白氨基酸位点31突变，使大多数流感病毒A亚型对这2种药物开始耐药。同时，病毒M2蛋白氨基酸位点26，27，30，31，34发生突变也导致2种药产生交叉耐药。因此，美国疾病预防控制中心不再推荐使用金刚烷胺和金刚乙胺预防和治疗。目前未见中国有对金刚烷胺和金刚乙胺的遗传学耐药特性报道。

（2） NA抑制剂    NA抑制剂代表药物有奥司他韦(oseltamivir，Tamiflu，商品名：达菲)和扎那米韦(zanamivir，relenza，diskhaler)，均为唾液酸类似物，化学结构为环戊烷，1999年被美国FDA批准用于流感。奥司他韦与扎那米韦极少产生耐药性，且二者作用于NA的位点不同，不易产生交叉耐药性。
    奥司他韦在体内被肝酯酶代谢为活性成分，后者可以高度选择性与A型或B型流感病毒的NA结合，抑制病毒脱颗粒和扩散，因此奥司他韦与扎那米韦对A和B不同亚型流感病毒均有效。两药疗效相当，均可用于预防和治疗。奥司他韦国内上市有胶囊剂(规格75 mg)，治疗和预防剂量有所不同；扎那米韦临床制剂为粉末状吸入制剂，国内未见上市销售。
奥司他韦及代谢活性成分可分布至所有流感病毒感染的部位，包括肺、气管、鼻黏膜和中耳。临床用于1岁以上患者A型与B型流感病毒的预防和治疗。青少年(13岁以上)和成人口服奥司他韦75 mg•d-1，连续10 d可预防流感；口服奥司他韦75 mg，bid，连续5 d用于治疗，使症状减轻，病程缩短。最好在发病48 h内服用，否则效果不佳。
扎那米韦吸入剂生物利用度约为20％，几乎不在体内代谢，肝肾毒性小，患者耐受性好。临床上每次10 mg，bid，连续5d用于7岁以上出现流感症状48h内的患者。由于其为吸入剂，易引起上呼吸道反应，抑制哮喘及慢性阻塞性肺部疾病患者的呼吸功能。

（3）新型NA抑制剂  peramivir(BCX-1812)、BCX-2798、BCX-1827和BCX-1923均为环戊烷衍生物，是新型NA抑制剂。据报道,在对易感染的和健康的228名志愿者鼻内接种流感病毒A／Texas／36／91／H1N1或流感病毒B／Yamagata／16／88后的24h内，开始口服100～800 mg•d-1 peramivir，连续5～9d发现，peramivir能很好耐受，400～800 mg•d-1均可以显著减少流感病毒A、B的排出；但peramivir并不能显著抑制病毒脱颗粒，其预防作用还有待进一步研究。BCX-2798在流感病毒感染小鼠肺组织培养时能抑制NA活性，阻断病毒黏附细胞，抑制病毒复制。peramivir、BCX-1827、BCX-1923和BCX 2798灌胃1 mg•kg-1•d-1时，对感染H6N2病毒的小鼠保护率超过50％，鼻内滴0．01 kg-1•d-1时，上述4种药物有效率可达100％，与奥司他韦及扎那米韦相比较，作用相当甚至更强。

（4）其他类

① 利巴韦林(ribavirin)  利巴韦林为广谱抗病毒药物，能抑制流感(A、B型)、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等。但是，口服该药仅大剂量对A、B型流感有效，有致畸、致突变和骨髓抑制作用。

② 盐酸阿比朵尔(arbidol hydrochloride) 盐酸阿比朵尔通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞融合而阻断病毒进入细胞。成人一次0.2g，tid，服用5d，对A、B型流感病毒抑制率分别为80％和60％，并具有干扰素诱导和免疫调节作用，可以防止感染后并发症，降低原慢性病的恶化率。

③ 干扰素(interferon，IFN) 为广谱抗病毒药，临床制剂有IFN-α、IFN—β和IFN-γ3种，IFN-γ活性最强。干扰素不能直接中和病毒，主要通过与靶细胞表面受体结合，激活细胞内抗病毒蛋白基因，抑制病毒蛋白质合成，从而抑制病毒繁殖；还能抑制病毒脱壳、核酸复制及mRNA转录，但不影响宿主细胞mRNA与核糖体结合，对人体毒性小。

④ 氯喹、氨溴索、克拉霉素  氯喹为4-氨基喹啉衍生物，体外可显著抑制A流感病毒，低pH时活性更好。克拉霉素可以增加呼吸道免疫力，通过增加IgA水平及IL-12水平而发挥抗流感作用。

5 结  语

    抗流感病毒药物在流感防治中占有重要地位。虽然，M2蛋白上某些氨基酸位点发生变异导致金刚烷胺和金刚乙胺对A型流感病毒产生了一定的耐药性，但令人欣喜的是，流感病毒A、B型表面NA活性位点相对稳定，为研发新一代NA抑制剂提供了可能。
    但是，应该指出，抗流感药物并不能代替流感疫苗。虽然流感病毒的变异使人类无法获得终身免疫力，但是流感疫苗仍是防治流感的基本工具。


链 接             1. 鉴别感冒类型，请对症下药      

第一类  细菌感染引起的感冒
典型症状：以革兰氏阳性球菌较多。发烧、咽痛、咳嗽、黄痰等。
诊    断：主要看白血球数值，如果明显升高，更表明可能是细菌感染。
对症下药：头孢类、青霉素类药物较为合适。
第二类  肺炎支原体感染
典型症状：发烧、咽痛、肌肉疼痛、阵发性呛咳（夜间、睡前更重）
诊    断：化验支原体抗体能发现。
对症下药：罗红霉素、阿齐霉素等大环内酯类，莫西沙星等喹诺酮类抗生素。
第三类  病毒感染
典型症状：咽痛、流涕等。
诊    断：化验白血球时往往不高。
对症下药：双黄连、板蓝根等抗病毒类药物，同时多喝热水，吃些清淡、容易消化的食物。抗生素对病毒感染是无效的。
第四类  革兰氏阴性杆菌引起的感冒
典型症状：起病急，寒战、高热，痰多。老年人免疫力低下，感染机会较多。
对症下药：第二、第三代头孢菌素效果较好。

链 接    2. 甲流疫苗:是被灭活的病毒无复制能力  （节选自：扬子晚报）
采访专家：南京医科大学公共卫生学院传染病流行病学副教授喻荣斌博士
　   

      随着甲流感确诊病例和死亡人数的急剧上升，全球甲流感防控形势再次绷紧了人们的神经。面对日益严峻的甲流感疫情，除做好日常防护外，疫苗无疑是保卫健康的一把利剑。然而，疫苗的安全性和功效却遭遇了一场“信任危机”。在很多人抱怨想接种却得不到疫苗的同时，几乎有同样多的人也在质疑并拒绝接种疫苗。那么甲流感疫苗安全性究竟如何？接种甲流感疫苗会不会反而得上甲流感？接种甲流感疫苗有没有副作用？

　  病毒被灭活后制成疫苗   甲流感疫苗在短短的时间里超速诞生了。据介绍，相比SARS 病毒，作为一种之前完全不认识的“新敌人”，科学家通过基因组的分析，还是很快找到了甲型H1N1 流感病毒与此前流行的人流感和禽流感的关联，构建出适合疫苗生产的毒种。但是它安全不安全呢？据介绍，疫苗是被灭活了的病毒，失去了复制的能力。
　　流行性感冒病毒，是一种有包膜的RNA病毒，病毒由包膜和核壳体构成。包膜上有两种结构不同的突出，一种叫血凝素(HA)，一种叫神经氨酸酶(NA)，免疫大军就是根据它们的“相貌”发现病毒与人体组织细胞的不同，进而识别病毒是外来的敌人，向其发动进攻，将其消灭的。核壳体包括核蛋白(NP)、三种聚合酶蛋白及病毒RNA。

1. 疫苗是怎样生产出来的呢？
鸡蛋里种出疫苗来——据介绍：在制药厂里，疫苗是在鸡蛋里“种”出来的，鸡蛋从本质上为疫苗生产提供了一个完备的无菌工厂。
　　首先用针头将病毒毒株注入到鸡蛋中，病毒在合适的土壤中大量繁殖；接下来将病毒从中分离出来，对其进行“灭活裂解”，裂解的过程，就是让病毒失去活性、分裂病毒的过程，只需要其中的“血凝素”。
　　病毒致病的主要机制是病毒复制引起的细胞损伤及死亡。流感病毒一旦进入和定植于呼吸道上皮，会黏附和穿入呼吸道上皮细胞，并在细胞内进行复制，持续4～6小时，新的病毒颗粒从细胞膜上芽生，借神经氨酸酶的作用而释放，再感染邻近细胞的上皮细胞，短期内致大量呼吸道上皮细胞受染,受染细胞发生坏死、脱落及局部炎症反应，同时引起全身中毒反应如发热、身痛和白细胞减少等。
“疫苗”因去除了活性，再也不会复制繁殖了，所以它是安全的；又因为疫苗保留了“血疑素”，即保留了病毒的相貌，所以进入人体，依旧会引起机体的免疫反应，并对该病毒留下记忆，待真的病毒大量入侵时，即会组织起免疫大军对其进攻，进而消灭入侵的病毒。

　　      

2. 甲流疫苗安全吗？
未发现严重副作用——很多人问，我国接种的疫苗是国产的还是进口的？与国外的有何不同？
据介绍：我国接种的甲流感疫苗都是国产的，中国生产的疫苗和国外生产的没什么区别。甲流感疫苗都采用世界卫生组织推荐的甲流病毒株，均需经过鸡胚培养、灭活病毒、纯化、裂解等工艺制成。国产甲流感疫苗的生产工艺与往年季节性流感疫苗基本相同。副作用与普通流感疫苗相差无几，其中绝大多数反映肌肉酸痛、胃疼以及手臂疼痛等，未发现严重副作用。



链 接        3. 哪些药物有可能与甲流疫苗相互影响  （摘自39健康网）


一些需要长期服药的慢性病患者担心甲流疫苗会不会对自己所服的药物产生影响。检索国内外医学文献，以往的流感疫苗偶尔可与茶碱、华法林和苯妥英等药物发生相互影响，降低了这些药物在体内的代谢，使血中药物浓度升高，造成毒性反应。因此，广大医生要警惕那些在接受抗癫痫药、茶碱类药和华法令药物治疗的病人在接种流感疫苗时所表现出来的毒性反应，正在接受这些药物治疗的患者在接种甲流疫苗后的一个月内要注意监测血药浓度，根据血药浓度及时调整原有药物的治疗剂量。另外，使用免疫抑制剂的患者注射甲流疫苗可能会影响甲流疫苗的免疫效果。
最近有报导认为，接种甲流疫苗之后两周内如无特殊情况，尽量不要使用抗病毒药物。因此，一些正在进行抗病毒治疗的乙肝患者对此产生疑问，询问他们在抗病毒治疗期间是否能接种流感疫苗？如果接种疫苗，是否应暂停乙肝抗病毒药物？
对于药物是否会影响甲流疫苗的免疫效果，目前尚无确凿的证据。因为担心一些抗病毒药物，尤其是具有抗流感病毒作用的药物，可能会降低甲流疫苗的抗原性，使疫苗的免疫效果下降，所以专家提出接种甲流疫苗之后两周内如无特殊情况，尽量不要使用抗病毒药物。但是，对于正在抗病毒治疗的乙肝患者来说，乙肝属于必须坚持治疗的疾病，而流感属于需要预防的疾病，两者比较，治疗疾病比预防疾病更加重要。一旦中断治疗，很可能出现乙肝病情和复发，使肝病加重。还有可能因反复停药而导致病毒耐药。另外，流感病毒属于核糖核酸(RNA)病毒，乙肝病毒属于脱氧核糖核酸(DNA)病毒，目前的抗乙肝病毒药物对流感病毒无作用。因此，正在进行抗病毒治疗的慢性乙肝患者千万不要因为注射甲流疫苗而盲目停药。但是，使用干扰素治疗的乙肝患者，由于干扰素也有引起发热等反应的可能性，因此，最好不要在干扰素治疗期间注射甲流疫苗，以免加重或增加不良反应发生的风险。


用药分析    亚胺培南／西司他丁致肠道二重感染的分析与防治


亚胺培南／西司他丁是一种广谱β-内酰胺类抗生素，属碳青霉烯类与β-内酰胺酶抑制药复合制剂，抗菌谱广，抗菌作用强，尤其在目前细菌耐药性越来越严重的情况下，仍保持着很高的敏感性，显示着良好的治疗效果。但亚胺培南／西司他丁又较易引起肠道二重感染，使其应用受到了一定限制。经检索中国医院知识库，收集了国内文献对此类不良反应的报道，进行分析。


1．患者一般情况
35例患者中，男23例，女12例；年龄19～89岁。原发病败血症8例，重症胰腺炎4例，亚急性细菌性心内膜炎5例，系统性红斑狼疮合并感染2例，糖尿病合并重症感染3例，肝硬化腹水继发感染2例，肿
瘤化疗后合并肺部感染2例，胆系感染合并休克2例，重症颅脑外伤合并肺部感染3例，胆系肿瘤术后腹部感染2例，肺性脑病2例。
2．给药方案
    35例患者抗感染治疗方案为：1 g ivd，bid或tid。
3．临床表现
    患者在用药3～11 d后开始出现腹泻症状，腹泻次数每天3～12次，大便镜检白细胞3～15个，可见或不见红细胞，根据大肠杆菌比例均符合肠道菌群失调，且35例均分离出念珠菌，此外，有7例患者合并有鹅口疮，4例患者合并有舌炎。

4．治疗及转归
    在诊断有肠道菌群失调合并有念珠菌感染后，立即根据原疾病控制程度停用或调整治疗方案，分别服用抗真菌药物，制霉菌素100万U， po，tid，或氟康唑100 mg，po ，qd，或伊曲康唑100 mg，po ，qd或bid。经治疗，2～6d后，所有患者腹泻停止。

5. 分析
广谱抗菌药物大量、长期应用，是院内真菌感染的重要诱因。亚胺培南作为高效广谱抗生素，较其他广谱抗生素具有诸多优点：抗菌谱广，可以杀灭医院感染顽固性细菌；具有良好的耐酶性；与其他β-内酰胺类抗生素无交叉耐药性；具有独特的杀菌机制，作用迅速，可短期内杀灭细菌等，在临床主要用于治疗重症细菌感染，但也易引起二重感染，因此，若能减少这一不良反应，将更能发挥它的临床作用。

应用广谱抗菌药物而产生二重感染的危险因素有：

①        合用糖皮质激素  糖皮质激素可导致细胞免疫和体液免疫受到抑制，T细胞功能低下，存在于正常人皮肤及粘膜的真菌极易成为致病菌而发生感染；

②        糖尿病 糖尿病患者在重症细菌感染的应激状态下，血糖往往明显增高难以控制，高血糖可使病原微生物容易生长，致微循环障碍，导致组织缺氧，白细胞吞噬能力低下，致使真菌趁机侵犯机体，引起真菌感染；

③恶性肿瘤  恶性肿瘤患者，因本身机体免疫力低下，应用广谱抗生素后可破坏宿主自身正常菌群的生态平衡，较易产生真菌感染。
   

为减少亚南培南致肠道真菌感染的发生，临床用药过程中应注意以下事项：

①        合理使用抗菌药物，严格根据细菌培养及药敏试验选用亚南培南抗感染治疗，而不能因为它作用强，抗菌谱广盲目应用，导致真菌感染，增加细菌耐药性；

② 疗程不要太长。重症感染经验治疗时往往先选择广谱抗菌药物，以达到控制感染的目的，但用药前应做药敏试验，感染控制后可根据药敏结果改用窄谱抗菌药物；

③ 肠道真菌感染不是孤立的，常同时合并有其他部位真菌感染如舌炎、鹅口疮，因此应用亚南培南治疗过程中尤其对有易患因素的患者，应密切观察临床表现、定期做真菌培养，一经发现，立即进行治疗；

④ 预防用药，有报导用培菲康(乳酸杆菌、双歧杆菌肠球菌的三联活菌)预防亚胺培南继发肠道真菌感染，用药组真菌感染率明显低于对照组。提示虽然不能百分之百预防，但证明给与调整肠道菌群药物对预防肠道二重感染还是有效的。
另有报道伊曲康唑对院内深部真菌有良好的预防作用。提示用广谱抗菌药治疗重症感染的同时服用伊曲康唑，有预防院内继发深部真菌感染的作用。此经验值得临床借鉴，对于体质差、基础疾病严重的患者，可在应用亚胺培南等广谱抗菌药的同时给予抗真菌药进行预防，以减少真菌二重感染的发生。




药物配伍        联合用药中头孢哌酮钠的配伍禁忌
头孢哌酮钠 为半合成的第三代头孢菌素，对各组链球菌、肺炎球菌，多数革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌有良好作用。临床应用广泛，常与其他药物配伍使用。但是并不是所有的配伍都是合理的。近年来临床关于头孢哌酮钠配伍禁忌的报道很多，以下对头孢哌酮钠在联合用药过程中出现的配伍禁忌进行归纳总结。

1、抗微生物药物
（1） 喹诺酮类药物  0.2％乳酸环丙沙星注射液静脉输注后，接输头孢哌酮钠时，莫菲氏滴管内即出现白色沉淀物。调换输入药物的顺序，即输完头孢哌酮钠接输0.2％乳酸环丙沙星注射液时，仍出现上述现象。另外，甲培新、氧氟沙星、甲磺酸培氟沙星、乳酸左氧氟沙星、依诺沙星以及氟罗沙星分别与头孢哌酮钠配伍时，均可出现不同程度的混浊与沉淀现象。
（2） 氨基糖苷类药物  头孢哌酮钠滴完更换依替米星或萘替米星溶液时，输液管内出现白色絮状沉淀。分别用5％葡萄糖溶解注射用头孢哌酮钠和注射用进口链霉素，然后各取1 mL混合，结果立即有混浊发生，并有较多白色絮状物。另外，头孢哌酮钠与西索米星、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素B有配伍禁忌，不宜联用。
（3） 多肽类药物  0.9%氯化钠注射液100mL加去甲万古霉素0.4g，静脉滴注完毕，更换0.9%氯化钠100mL加头孢哌酮钠2g液体后，输液管莫菲氏滴管内立即出现乳白色混浊物。
（4） 四环素类药物  头孢哌酮钠与多西环素存在配伍禁忌，不宜联用。

2、消化系统类药物
    静脉推注生理盐水+头孢哌酮钠2.0g，接着静脉推注生理盐水10mL+法莫替丁注射液20 mg，即刻在头皮针软管里出现乳白色浑浊现象。另外，头孢哌酮钠与西咪替丁或甲氧氯普胺混和时均出现混浊现象。

3、循环系统类药物
    将硝普钠、多巴酚丁胺、头孢哌酮钠3种药物同时输入，液体出现白色絮状沉淀，表明三者联用存在配伍禁忌。另有临床与实验证明，头孢哌酮钠与普罗帕酮注射液混合时，即出现白色混浊，继而成胶胨状、牛乳状混浊。头孢哌酮钠与门冬氨酸钾镁也存在配伍禁忌，不宜联用。

4、呼吸系统类药物
    在对29例沐舒坦注射液与头孢哌酮钠注射液联合使用时观察，发现两种药物配伍后出现浑浊和沉淀，且随着各浓度增高而乳白色浑浊越强，并形成絮状沉淀析出，说明二者联用存在配伍禁忌。头孢哌酮钠与氨茶碱也存在配伍禁忌，不宜联用。

5、中枢系统类药物
    当输完脑复新后与头孢哌酮钠续接时，输液管内立即出现白色混浊物。实验观察抽取脑复新液体少许与头孢哌酮钠溶液混合，立即出现白色絮状物，静置24 h仍为混浊物，并且出现沉淀。头孢哌酮钠与甲氯芬酯也存在配伍禁忌，不宜联用。

6、维生素类药物
    头孢哌酮钠舒巴坦钠与维生素B6存在配伍禁忌，首先给予维生素B6滴入，再给予头孢哌酮钠／舒巴坦钠入壶，壶中即出现白色絮状物。

7、电解质平衡调节药物
    头孢哌酮钠加入林格氏液中静脉点滴，约2～3 min液体呈现乳白色，进一步试验证明，注射用头孢哌酮钠与林格氏液之间存在配伍禁忌。另外，头孢哌酮钠与葡萄糖酸钙也存在配伍禁忌，不宜联用。

8、血浆代用品药物
    滴注0.9％氯化钠注射液250mL内加头孢哌酮钠2 g的溶液后，若续滴聚明胶肽注射液，则输液管与莫菲氏滴管会出现白色絮状混浊物。
9、生物制品药物
    滴注10％葡萄糖注射液100 mL内加头孢哌酮钠1g的溶液后，取丙种球蛋白50mL直接静脉滴注，立即发现滴管内出现白色不透明液体；调换输入药物顺序，也立即发现输液管内出现白色不透明液体。

10、抗变态反应药物
头孢哌酮钠与苯海拉明存在配伍禁忌，不宜联用。

11、激素类药物
    因为氢化可的松中含有50％的乙醇，与头孢哌酮钠配伍入血后，产生双硫醒反应。因此，临床上使用头孢哌酮钠后，需应用糖皮质激素类药物时，尽量避免使用氢化可的松以及其他含乙醇的注射液，以免造成不良后果。

12、中成药类药物
    当输完生脉注射液后更换头孢哌酮钠时，在莫菲氏滴管处两药混合后呈现乳白色絮状结晶，并逐渐增多，充满于整个输液管中，并最终堵塞在过滤网处。

以上归纳总结了临床实践中发现的有关头孢哌酮钠的配伍禁忌，希望引起临床重视，建议 临床在必须联合应用头孢哌酮钠与以上药物时，不应立即连续输注，中间应以少量糖或盐的大输液作为间隔，以减少药物不良反应的发生，让头孢哌酮钠更好地服务于临床。
  
不良反应        1.静脉滴注复合辅酶致不良反应4例
济宁市传染病医院 报道了4例静脉滴注复合辅酶后导致的不良反应。其中2例引发高热，均为手足口病，且为小儿；1例引发胸闷、气促，为小儿麻疹；另1例引发恶心、呕吐等胃肠道反应，为成人麻疹。
注射用复合辅酶 为复方制剂，其主要成份为辅酶A、辅酶I、还原型谷胱甘肽等生物活性物质，是以新鲜食用酵母为原料提取精制所得的多种辅酶和生物活性物质的复合物。其中辅酶A、辅酶I、还原型谷胱甘肽等成份大都是人体内乙酰化反应、氧化还原反应和能量代谢的重要酶的辅酶，对体内糖、蛋白质、脂肪及能量代谢起着重要作用，临床上主要用于急慢性肝炎，化、放疗所引起的白细胞和血小板降低及一些营养不良的辅助治疗。
此药的不良反应在说明书中明确标示：静注速度过快可引起短时低血压、眩晕、颜
面潮红、胸闷、气促等症状，而上述4例患者在滴注复合辅酶的医嘱中均未注明要缓慢滴注，因此，上述4例不良反应很可能因滴注速度过快引起。

建议 临床使用本品时，应严格按说明书缓慢滴注，尤其是小儿，体质较弱，极易引起不良反应。


2. 国家药品不良反应监测中心发布通报（第二十一期）
（1） 警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠 是复方制剂，为头孢哌酮钠和舒巴坦钠均匀混合的无菌粉末。头孢哌酮钠系第三代头孢菌素类抗生素，主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用；舒巴坦钠系β-内酰胺酶抑制剂，可保护头孢哌酮钠不受β-内酰胺酶水解，对头孢哌酮钠有增效作用。该药适用于治疗敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、骨骼和关节感染、败血症、脑膜炎等。   
国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠严重不良反应/事件问题较为突出，主要以全身性损害、呼吸系统损害为主。

一、严重病例的临床表现
各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、高热、寒战、双硫仑样反应等，其中过敏性休克约占严重病例报告总数的38%；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、喉水肿、哮喘发作、急性肺水肿、呼吸衰竭等；皮肤及其附件损害表现为剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性表皮坏死松懈症等；其他损害包括抽搐、昏迷、白细胞减少、凝血障碍、肝功能异常、肾功能异常、心律失常、消化道出血等。
    注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠死亡病例报告分析显示，54%的患者存在合并用药情况，14%存在多种药品混合静脉滴注的情况；合并使用的药品有地塞米松、清开灵、炎琥宁、双黄连、细辛脑、疏血通、利巴韦林、左氧氟沙星、氨茶碱、阿奇霉素、脂肪乳等。患者死亡的主要原因为药品引起的过敏性休克（约占死亡病例的39%），此外还有猝死、呼吸循环衰竭、喉水肿等，但部分患者的死亡也不排除原患疾病进展、合并用药、混合配伍、过敏体质及救治不及时或救治不当等因素的影响。

二、不合理用药现象分析
   不合理用药现象主要表现如下：
1. 用药期间饮酒：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠可影响乙醇代谢，使血中乙酰醛浓度上升，如在用药期间及停药后5日内饮酒，或者使用含乙醇成分的药物或食物，可能会出现双硫仑样反应。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠严重病例报告中，用药前后饮酒引起的双硫仑样反应约占6%。
   
2. 儿童用药问题：严重病例报告中，14岁以下儿童占15%以上。其中学龄前儿童（6岁以内）占14岁以下儿童的65%以上。尽管说明书在“用法用量”部分都标注了儿童每日推荐剂量，并同时说明应将每日推荐剂量“分成等量，每6-12小时注射一次”。但儿童患者仍存在不同程度的超剂量用药、尤其是一次用药剂量过大的问题。
   
3. 禁忌症用药：绝大多数生产企业的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书的[禁忌]项中指出：“已知对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮及其他头孢菌素类抗生素过敏者禁用”。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库分析显示，尽管说明书中有提示，但仍存在过敏体质或对青霉素、头孢菌素类抗生素等过敏者用药的情况，并导致患者死亡的严重后果。
   
4. 配伍禁忌用药：多数生产企业的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书[药物相互作用]项中指出：“本品与氨基糖苷类抗生素之间有物理性配伍禁忌”、“本品与阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素B、多西环素、氯酯醒、阿马灵、苯海拉明、门冬酸钾镁不能混合以免发生沉淀”、“本品与安太乐、普鲁卡因胺、氨茶碱、丙氯拉嗪、细胞色素C、镇痛新、抑肽酶混合后6小时发生外观变化”、“本品与酸制剂、含胺、胺碱制剂配合发生沉淀”。但国家药品不良反应监测中心病例报告数据库分析显示，仍存在注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠与上述药品合并用药时使用同一输液器滴注，且中间无其他液体间隔的情况。


三、相关建议
1. 医护人员用药前仔细询问患者的过敏史，对使用该产品曾发生过不良反应的患者、过敏体质的患者（包括对其他药品易产生过敏反应的患者），不宜使用该产品治疗。
2. 应重视并警惕应用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠过程中的双硫仑样反应。医护人员用药前须仔细询问患者的饮酒习惯，对12小时内有饮酒史者或使用含乙醇成分的药物或食物者，宜暂缓使用。对于使用该产品的患者，应告知在用药期间及停药后5日内避免饮酒，或者使用含乙醇成分的药物或食物，尤其老年人和心血管疾病患者更应注意。一旦出现双硫仑样反应，应及时停药和停用乙醇相关制品，严重者应积极对症治疗。
    3. 严格按照说明书规定的用法用量给药，注意将每日推荐剂量等量分次应用，尤其是儿童患者不得一次性超剂量、高浓度应用。用药期间密切观察，发现异常应及时停药，并及时采取救治措施。
    4. 建议静脉给药时，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠单独使用，禁忌与其他药品混合配伍。谨慎联合用药，如确需联合其他药品时，医护人员应谨慎考虑与注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的时间间隔以及药物相互作用等因素。

（2） 警惕清开灵注射剂严重不良反应
清开灵注射剂 是由胆酸、珍珠母（粉）、猪去氧胆酸、栀子、水牛角（粉）、板蓝根、黄芩苷和金银花制备的中药复方制剂；具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效；用于热病，神昏，中风偏瘫，神智不清；临床用于急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，脑血栓形成，脑出血上述证候者的治疗。清开灵注射剂包括注射液和冻干粉。
    2001年11月，国家药品不良反应监测中心（以下简称国家中心）首次通报了清开灵注射剂引起的过敏反应。近年来，国家中心仍陆续收到有关清开灵注射剂的严重不良反应/事件报告。

一、严重病例的临床表现
清开灵注射剂严重不良反应/事件以全身性损害、呼吸系统损害为主。各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、寒战、高热等，其中过敏性休克占严重不良反应表现23%，多数患者治愈，少数患者抢救无效死亡；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、紫绀、喉水肿、支气管痉挛等；皮肤及其附件损害主要表现为大疱表皮松懈型药疹、剥脱性皮炎等；神经系统损害主要表现为抽搐、惊厥、昏迷、四肢麻痹、四肢痉挛、嗜睡、意识障碍等；心血管系统损害主要表现为低血压、心脏停搏、突发性早搏、心力衰竭等；其他损害包括呕吐、腹泻、溃疡性口炎、呕血、血管神经性水肿、肾功能衰竭、肾功能异常、血尿、尿失禁、溶血等。
    清开灵注射剂死亡病例报告分析显示，81%的患者存在合并用药情况，8%存在多种药品混合静脉滴注的情况；合并用药品种在1-6种之间，主要为利巴韦林、头孢噻肟钠、地塞米松、林可霉素、双黄连、头孢曲松钠、头孢唑啉钠、左氧氟沙星、阿奇霉素、青霉素、庆大霉素、氨茶碱、阿米卡星等。死亡主要原因为过敏性休克、多脏器功能衰竭、猝死、急性左心衰等；除药品因素外，不排除原患疾病进展、合并用药、混合配伍、过敏体质、救治不及时或不当等因素。

二、不合理用药现象分析
   不合理用药现象主要表现如下：
1．配伍禁忌用药：将多种药物混合配伍或存在配伍禁忌的药品先后使用同一输液器滴注，没有其他液体间隔。
2．儿童用药问题：死亡病例中，27%的患者为14岁以下儿童，多数患儿存在多组液体、多种药品混合滴注的现象，输液量较大，其中2例为左心衰抢救无效死亡，可能与输液量大、输液速度快有关。
3．过敏体质用药：部分患者存在过敏体质，或既往有药物过敏史，使用清开灵注射剂后发生严重过敏反应。
4．超适应症用药：11%的病例存在明显超适应症用药现象，如用于高血压、心脏病、子宫肌瘤等。

三、相关建议
1．医护人员应充分了解清开灵注射剂的功能主治，严格掌握其适应症，权衡患者的治疗利弊，谨慎用药。
    2．医护人员应在用药前仔细询问患者的过敏史，对使用该产品曾发生过不良反应的患者、过敏体质的患者（包括对其他药品易产生过敏反应的患者），不宜使用该产品治疗。
    3．清开灵注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍；谨慎联合用药，如确需联合其他药品时，医护人员应谨慎考虑与清开灵注射剂的时间间隔以及药物相互作用等因素。
    4．医护人员应严格按照说明书规定的用法用量给药，不得超剂量、高浓度应用；对于老年人、儿童患者应谨慎使用；用药期间密切观察，发现异常应及时停用清开灵注射剂，并及时采取救治措施。
    5．对于医疗救治能力相对薄弱的基层医疗机构，应严格按照卫生部等三部局发布的《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》的要求，谨慎使用清开灵注射剂。

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