顺阿曲库铵引起过敏反应的概述

顺阿曲库铵引起过敏反应的概述
2016-11-11 来源：国际麻醉学与复苏杂志
作者：哈尔滨医科大学附属第一医院麻醉科（赵璐、石景辉）

1 围手术期过敏反应

围手术期过敏反应是全身麻醉期间严重的并发症之一，麻醉期间使用的药物和手术过程中的步骤都有可能引发．主要诱因有：非除极神经肌肉阻滞剂（neuromuscular blocking agent，NMBA）（50%～90%）、乳胶制品（4%～30%）和抗生素（5%～20%）等。这种全身性的过敏反应多为突发，常在给药后短时间内出现症状，病情变化迅速，严重时可威胁患者生命。

2顺阿曲库铵引起的过敏反应

顺阿曲库铵是一种中效的NMBA，是阿曲库铵的立位异构体，属于苄异喹啉类。最早认为它仅释放少量组胺，在一定程度上避免了因阿曲库铵释放大量组胺而引起严重的血流动力学改变，但从1995年顺阿曲库铵投入临床使用开始，就有引起过敏反应的报道。NMBA的过敏反应类型包括免疫调节的过敏反应和化学调节的过敏样反应。

NMBA的铵基结构，可作为特异性抗原表位引起免疫介导的过敏反应。食物、药物、化妆品的某些成分与NMBA的铵基具有结构的相似性。当这些相似的基团进入机体，产生特异性免疫球蛋白E（IgE），与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合，形成致敏细胞，使机体处于致敏状态。当NMBA进入机体后时，其可作为变应原诱导结合细胞脱颗粒释放组胺、嗜中性粒细胞趋化因子、血小板激活因子等炎性介质，影响一个或多个组织器官，出现严重的过敏反应。

导致过敏反应常见的NMBA依次为罗库溴铵、琥珀胆碱、维库溴铵、阿曲库铵。过敏样反应是药物直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，引起组胺释放，但无抗体产生，第1次注射即可发生，临床症状与组胺的释放量相关。顺阿曲库铵可作为抗原引起过敏反应，也可释放少量组胺引起过敏样反应。围手术期过敏反应和过敏样反应通常是涉及多器官多系统的严重临床症状，严重时可危及生命。这两种反应的临床表现都与肥大细胞脱颗粒释放的组胺量相关。

在临床上，30%～40%过敏反应无法与过敏样反应相区别，这样询问病史就显得尤为重要。过敏反应的临床表现多是严重的变态反应，主要表现为支气管痉挛和心功能衰竭症状，但皮肤症状不明显。过敏样反应的临床症状相对较轻，反应程度与给药速度和药物剂量有关。

由于顺阿曲库铵产生的组胺量相对较少，发生过敏样反应的症状相对较轻，多以皮肤症状为主。当发生免疫介导的过敏反应时，血清中类胰蛋白酶（活化的肥大细胞释放该物质）浓度升高，同时皮肤过敏实验结果为阳性。故实验室检查有助于鉴别诊断过敏反应和过敏样反应。

3临床病例报道

3．1过敏性休克

Goikoetxea等报道了1例59岁男性患者在全身麻醉下行直肠癌切除术，给予顺阿曲库铵后随即出现了过敏性休克症状，包括室上性心动过速、严重的低血压和气道压升高。1周后对其进行皮肤测试和嗜碱性粒细胞活化实验（basophilactivation test，BAT），结果显示顺阿曲库铵均为阳性，怀疑其为过敏原。对过敏检查的指导意见是在发生过敏反应的4-6周后对患者进行过敏实验，如遇急症情况可放宽到1周，但只认为实验中的阳性结果有意义。

3．2交叉过敏现象

Yoon等报道1例70岁男患者在全身麻醉下行全胃切除术，在静脉注射顺阿曲库铵。2 min后，出现了循环和呼吸衰竭症状。经过3个星期的积极治疗后，患者接受了皮肤过敏实验，发现患者对顺阿曲库铵和罗库溴铵均有阳性反应，出现了交叉过敏现象。这是由于顺阿曲库铵和罗库溴铵均有相似的铵基取代基，过敏反应常由交叉过敏反应引起。但在上述Goikoetxea等报道的案例中，患者对罗库溴铵的皮肤实验出现阴性结果，他也提到在苄异喹啉类和氨基甾体肌松药间缺乏这种交叉过敏现象。Dewachter等指出当患者对顺阿曲库铵出现过敏现象后，就会对罗库溴铵产生耐受现象。这两种相反的观点，支持了皮肤过敏测试中变应原的选择范围，即是在对患者进行皮肤过敏测试时，要对所有的肌松药均进行测试，以排除交叉过敏现象。

3．3过敏相关的ST段抬高性急性冠状动脉综合征（Kounis综合征）

Kounis综合征又称为与过敏相关的sT段抬高性急性冠状动脉综合征，包括过敏性心绞痛和过敏性心肌梗死。它是一种发生在过敏反应过程中的急性冠状动脉综合征，是由于过敏反应中炎性介质的释放导致冠状动脉痉挛以及动脉粥样硬化斑块破裂，从而引起一系列心血管循环症状，可在正常的冠状动脉以及本身存在冠状动脉病史的患者中发生。现有报道称，多种药物、动物以及昆虫的咬伤都可以引起Kounis综合征。

Yoon等描述了一位66岁男性患者全身麻醉下行胃大部切除术，8年前有下壁心肌梗死病史，术前心功能良好。在诱导期静脉注射顺阿曲库铵后出现过敏性休克症状，并伴有ECG ST段下移，心室纤颤，生化指标检测中肌酸磷酸化酶同工酶升高，5 d后恢复正常。皮肤过敏实验显示顺阿曲库铵阳性，怀疑是过敏现象引起的冠状动脉痉挛。这是由于发生过敏反应时，大量的组胺和类胰蛋白酶释放到血液循环中。组胺可以激活血小板，类胰蛋白酶可以激活金属蛋白酶类，最终导致板块破裂，从而引起上述一系列循环系统症状。

4诊断方法与评价

4．1过敏原皮肤测试

包括皮肤点刺实验（skin prick test，SPT）和皮肤真皮测试（皮下实验，skin dermar test，IDT），是检测IgE介导的过敏反应的重要手段之一，具有特异性高、操作方便、易被患者接受的特点。当变应原进入皮肤时，发生速发型过敏反应，使得皮肤内的肥大细胞脱颗粒释放组胺等活性物质，导致局部毛细血管扩张，通透性增强，出现红晕、水肿、风团等阳性表现，提示对该变应原致敏。

在术前对从未使用过肌松药的健康人测试皮肤过敏原实验，可产生大量假阳性结果，因而不作为术前常规检测。但在对术中发现有怀疑症状的这类人群，仍具有很高预测价值。该实验应在发生过敏反应4-6周后进行。

4．2 BAT实验

特异性变应原激活嗜碱性粒细胞产生特异性生物标记CD63和CD203c。BAT实验就是运用流式细胞分析技术描述体外有活性的嗜碱性粒细胞。当CD63（+）的嗜碱性粒细胞净百分比大于4%时即认为BAT实验阳性。BAT实验可以作为过敏原皮肤测试的补充，同时也可以快速识别出NMBA之间的交叉过敏反应。在诊断NMBA过敏反应方面，BAT的敏感性强于SPT。

4．3特异性IgE定量检测

使用致敏的生物标志物代替NMBA中的铵基基团，利用荧光酶免疫测定固相萃取技术（fluorescent-enzvme immunoassay，FEIA）量化分析血清中由于过敏产生的特异性IgE。现在研究表明，生物取代物有吗啡或罗库溴铵，前者比较接近铵基基团，在FEIA中更具敏感性。

Leysen等的研究中跟踪了100例接触NMBA发生过敏反应的患者再次进行全身麻醉时使用NMBA的情况，发现有20例患者的血清对吗啡产生特异性IgE，而这些患者的顺阿曲库铵皮肤实验和BAT实验阴性，在二次手术中，对顺阿曲库铵有很好的耐受性。说明单独的特异性IgE阳性不能排除使用顺阿曲库铵，在临床预测方面特异性IgE定量检测的敏感性较差。

5预防和治疗

围术期应加强对患者的管理，尤其是除生命体征外其他系统的变化（皮肤颜色、疹子等）以早期发现问题；对于可能致敏的药物应减缓药物的注射速度，降低其浓度。过敏反应的治疗关键是建立呼吸通道，维持有效血管内容量，保持血管紧张度和一定的心排血量。疑似出现过敏反应时，给予患者吸入100%的氧，立即停止使用致过敏的药物，依照患者的反应给予适量的肾上腺素。当出现支气管痉挛症状时，给予适量β2受体激动剂。

当血流动力学稳定时，可以给予适量的H1受体阻滞剂和氢化可的松。在NMBA导致过敏反应时，使用有效的NMBA拮抗剂也是抢救的关键一步。发生过敏反应时，择期手术可以取消。在急症情况手术不得不进行时，过敏反应可加速纤维蛋白的溶解，增加围术期出血的风险。

6展望

随着临床上顺阿曲库铵使用率的上升，围手术期由其引起过敏反应的报道也随之增多，报道中的患者多出现明显的全身性病理生理改变，有的甚至危及生命。虽然顺阿曲库铵引起过敏反应的病例中患者多为年长者，伴有某个系统或多个系统的疾病，影响因素较多，但麻醉医师还是应当对顺阿曲库铵通过免疫介导机制而引起严重的过敏反应提高意识，时刻警惕术中由于使用顺阿曲库铵发生危及生命的过敏现象。

来源：国际麻醉学与复苏杂志2016年7月第37卷第7期