辣椒素的临床应用进展

辣椒素的临床应用进展
2016-09-18 来源：临床消化病杂志
作者：西南医科大学附属第一医院消化内科 阳凤 彭燕
来源：临床消化病杂志

辣椒素是从辣椒属植物中得到的红辣椒的活性成分，其特点为辛辣，这些化学物质是植物对食草动物和真菌的自然防御产生的。辣椒素通过选择性刺激初级传入神经元末梢和细胞膜上特殊的受体而产生作用，这一受体称为辣椒素受体（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)释放多种神经肽 而发挥镇痛、扩张血管、保护胃黏膜及抗肿瘤等作用。总之，辣椒素是一个令人兴奋的药物，目前正在 探索其在不同临床条件下的作用，本文就辣椒素的临床应用进行综述。

1 辣椒素的理化性质

辣椒素是辣椒和胡椒果实中引起刺鼻味道的化合物，是辣味的主要成分，化学名称为反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，分子式为C18H27N03，熔点为65°C，沸点为210〜220°C，是一种透明、亲脂性、无色无味的生物碱，能够溶于乙醇、乙醚、苯及氯仿，微溶于二硫化碳。

2 TRPV1

TRPV1传入神经元命名为辣椒素敏感传入神经元。TRPV1广泛分布于全身各个系统，如丘脑下部、海马、黑质、外周神经系统、神经胶质细胞、呼吸道以及肺上皮细胞、胃肠道、肝脏、肾脏、膀胱平滑肌及上皮细胞、前列腺、分叶核粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞以及皮肤角质细胞、内皮细胞、造 血细胞等。TRPV1通道可被内源性物质如pH、高热（>43°C)、质子等激活，也可被外源性物质如辣椒素、树胶脂毒素、大麻素等激活。TRPV1在多种组织器官内广泛分布和表达，表明它存在复杂的生物学功能，也预示着它可能参与多种生理和病理过程。

3 辣椒素的临床应用

3.1辣椒素与疼痛

在哺乳动物中，机体接受到伤害性化学、机械和热刺激的过稈称为伤害性感受。存在于背根神经节和三叉神经节中，感受和传递伤害性冲动的初级感觉神经元的外周部分则称为伤害性感受器，它们在形态学上是初级感觉神经元的神经末梢，广泛分布于皮肤、肌肉、关节和内脏器官。TRPV1主要分布在中、小伤害性感受神经元上，研究证明TRPV1参与了热传导过程和痛觉的产生，尤其在炎症诱发的热痛觉过敏产生过程中发挥极其重要的作用，且用基因敲除的方法也证明TRPV1是热痛觉敏感产生所必需的。TRPV1在中枢神经系统也有分布，脑室应用它的拮抗剂钌红及辣椒平可以对抗皮下注射辣椒素所引起的急性痛觉过敏，提示中枢的TRPV1也有可能参与痛觉过敏的形成过程。Giordano等研究表明TRPV1与疼痛有关，当神经性疼痛产生时,TRPV1在谷氨酸纤维上表达增强，内侧前额叶皮质神经元兴奋，细胞外谷氨酸水平增加。这些事实说明，TRPV1在中枢到外周的多个水平上参与了急性痛的形成过程。

辣椒素作用于传递化学刺激、热刺激和压力感受器的外周传入神经纤维，激活TRPV1，使钙离子通道开放，钙离子内流，胞质中钙离子浓度升高，进而促进神经元及其纤维释放神经肽，如：P物质、神经激肽、降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptde，CGRP)、血管活性肠肽和兴奋性氨基酸， 如谷氨酸、天门冬氨酸，耗竭并抑制其形成，阻断疼痛由外周神经向中枢神经的传导通路。大剂量辣 椒素与TRPV1结合，使伤害性神经元末端脱敏，起止痛作用，局部应用低剂量辣椒素可剌激化学敏感和热敏感的伤害性感受器并引起疼痛。所以，TRPV1是一个镇痛药物开发的靶点，可治疗带状疱疹后神经痛、HIV相关性多发神经病、糖尿病神经痛、术后疼痛、骨关节炎、风湿性关节炎、簇集性头痛、偏头痛等。

3.2辣椒素与呼吸系统

辣椒素被直接吸人实验动物或人的肺内时会引发咳嗽，咳嗽反射的感受器和传入神经都有大量的TRPV1表达，这引发了人们研究TRPV1和呼吸疾病之间关系的兴趣。辣椒素敏感的C类神经纤维是一类化学感受传入纤维，遍布于气管上皮、支气管和细支气管附近以及肺泡周围。基鹏等研究辣椒素对兔肺缺血再灌注损伤的作用，实验结果表明小剂量辣椒素预处理后，可使兔肺组织MDA含量降低，减轻兔肺缺血再灌注损伤的氧化应激反应，而大剂量辣椒素耗竭C类神经纤维后加重缺血再灌注损伤。辣椒素敏感的类神经纤维在调节呼吸功能方面也发挥着重要作用。TRPV1的激动剂辣椒素在孤束核的联合神经元上作用于TRPV1可以减缓呼吸，且表达TRPV1的神经纤维参与迷走神经的支气管肺反射。文献报道空气中直径为2〜10μm带有负电荷的微粒子物质激活人呼吸道上皮细胞上的TRPV1，可以引起气道上皮细胞的凋亡， 同时伴有细胞内cAMP的升高，TRPV1的拮抗剂辣椒平可以拮抗这一现象。当鼻内吸入脂多糖后，会引起呼吸道炎症、支气管高反应性、支气管周围水肿、中性粒细胞和R噬细胞等炎症细胞浸润、杯状细胞肥大和髓质过氧化酶活性增高等，在TRPV1基因敲除的小鼠身上，以上症状和现象都显著减轻和弱化。TRPV1在哮喘患者的呼吸道内高表达，而TRPV1基因发生突变的儿童，先天性哮喘的发病率较低。综上所述，TRPV1参与了气道高反应性应激过程，同时TRPV1在中枢系统也发挥着调节哮喘和咳嗽的作用。

3.3辣椒素与心血管系统

辣椒素激活TRPV1后，感觉神经末梢合成和释放神经递质CGRP和P物质，保护性地调节心血管的功能。在离体大鼠心脏，急性应用辣椒素处理刺激心脏感觉神经CGRP的释放或直接注入CGRP可模拟缺血预处理样心脏保护作用，选择性CGRP受体拮抗剂CGRP-(8-37)可以阻断辣椒素或CGRP缺血预处理的保护功能。近年的研究发现表达于心脏感觉神经表面的TRPV1可作为检测组织缺血的分子感受器，直接或间接地调节心功能。有研究者以TRPV1基因敲除小鼠建立心肌梗死模型，结果发现TRPV1基因缺失导致心肌梗死后病死率增高，梗死面积增大，心肌肌钙蛋白明显增高。然而，TRPV1介导的心脏保护作用的机制尚未明确。

TPRV1激活后感觉神经末梢合成和释放神经肽，如SP和CGRP，它们均具有血管扩张活性和利钠利尿的作用，可有效对抗血压升高。Joke等研究发现大麻素类物质可激活神经末梢的TRPV1受体，引起CGRP的释放，通过激活ATP敏感的钾通道导致平滑肌细胞超极化，引起血管舒张，提示TRPV1受体具有血管舒张活性。毁损新生小鼠的辣椒素敏感神经纤维可使盐敏感性增强而易于发生高血压，机制可能与盐负载后的血浆肾素活性和醛固酮水平抑制减弱、交感活性增强、内皮素受体活化、利钠反应缺陷等机制有关。这些研究结果表明TRPV1被激活后进而释放神经肽扩张血管，维持血压正常。

3.4辣椒素与胃肠道

大量研究表明辣椒素对胃黏膜、胃肠动力、内脏高敏感性有影响。辣椒素通过TRPV1特异性地作用于辣椒素感觉传入神经、释放CGRP等神经递质，增加胃黏膜血流。CGRP具有强大的血管活性作用和胃保护作用，可刺激细胞增殖、血管生成，促进胃黏膜血管扩张和维持胃黏膜血流，促使血管内皮细胞和胃黏膜内皮细胞中一氧化氮的合成与释放，与前列腺类物质相互作用，抵抗各种局部刺激和维持胃黏膜完整性，对各种有害因子导致的胃黏膜损伤具有保护作用。小剂量辣椒素可预防或明显减轻有盐酸、乙醇、阿司林和出血性休克引起的大鼠胃黏膜损伤，而用神经毒剂量的辣椒素预处理后，则加重各种损伤因子的宵黏膜损伤形成。

小剂量辣椒素可促进胃动力，而大剂量时则对胃动力产生抑制作用。Deb-receni等采用标记的辛酸呼气试验，检测健康人0.4mg的辣椒素1次口服后的胃排空时间.结果显示胃棑空时间由 (112士15)min下降至（99士14)min，说明辣椒素能明显加快胃排空。Akbar等对23例肠易激综合征患者和22例正常对照者的肠黏膜研究发现，肠易激综合征患者直肠、乙状结肠的TRPV1免疫反应阳性神经纤维数量是正常对照者的3.5倍，且TRPV1表达水平与患者腹痛程度呈正相关。梁杰贤等研究发现，去除TRPV1神经元的大鼠对辣椒素刺激不敏感，且对直结肠扩张刺激的敏感性降低，提示TRPV1可能参与肠易激综合征与内脏痛觉过敏的发生。辣椒素对胃肠动力及内脏高敏感性有一定影响，但相关机制尚需进一步研究。

3.5辣椒素与肿瘤

20世纪90年代，人们发现辣椒提取物及其纯化成分能够阻断实验性致癌和致突变过程。近年来大量研究表明，辣椒素能够引起多种肿瘤细胞的细胞周期停滞、凋亡和自噬或抑制其代谢激活等。Thoermissen等研究发现辣椒素能使乳腺癌细胞周期阻滞，并减少人体表皮生长因子受体和HER-2蛋白的表达，减少细胞外信号调节酶和细胞周期蛋白D1的活化，而细胞周期调节剂P27KIP1却增加。Chen等研究表明，辣椒素能够通过抑制细胞周期相关蛋由激酶进而诱导细胞周期阻滞，从而在体外抑制膀胱癌细胞的增殖。Huang等观察了辣椒素对肝癌HepG2细胞的生长及凋亡的响，结果表明给予辣椒素处理24h后，线粒体跨膜电位显著下降,细胞内钙离子和活性氧的水平显著升高，细胞内Bax蛋白表达升高，Bcl-2表达下降，并激活caspase 3而诱导细胞凋亡。另有研究发现辣椒素能够在体内外抑制人前列腺癌细胞的生长，并 且发现其抗肿瘤细胞增殖的活性与其诱导氧化应激和细胞凋亡有关。TRPV1在体内分布广泛，且参与多种肿瘤的生理和病理过程，因此其有望成为抗肿瘤治疗的有效药物。

4 小结

尽管目前有大量文献报道支持辣椒素应用于临床，辣椒素镇痛的研究，已经在动物模型及人类中展 开，但由于辣椒素的低选择性和高毒性使其真正应用于临床受到了限制，对辣椒素的临床研究尚缺乏 随机、双盲、安全性及有效性。

文献来源：临床消化病杂志，2016；28（2）：129-132

学习

刺激性大了点。。。

适量吃辣椒好处多啊！

只能说，适量的吃辣椒，这个量的问题还很难以衡量。