他汀类药物研究进展：临床证据

我爱药学 · 发表于 2007-12-9 10:59:17

他汀类药物研究进展：临床证据

中华首席医学网 2007年07月20日 11:47:16 Friday 作者：宋贺胡慧华王东华赖泽文作者单位：郑州大学第五附属医院，河南郑州 450052 《中国老年学杂志》2007年6月27卷11期文章

【关键词】  他汀类药物临床证据
　　他汀类药物(statins)的发现，开辟了调脂治疗的新纪元。众多临床试验证实他汀类药物是目前唯一降低心脑血管疾病病死率的调脂药。它作为心脑血管病一级或二级预防治疗，都可明显降低心脑血管疾病的发生率和病死率，改善冠心病患者介入治疗的预后。他汀类药物干预的不仅是血脂水平，更多干预的是心血管病危险水平，有重要的独立调脂的多重作用,即他汀类药物的“多效性”。
　　1  对内皮功能的影响

　　内皮功能失调是动脉粥样硬化(AS)及其临床并发症(如冠状动脉疾病，心衰)发生、发展的主要原因之一。细胞学水平研究发现〔1〕，LDL水平的升高可导致内皮型一氧化氮合酶(eNOS)mRNA水平和蛋白质水平的降低。LDL干扰热休克蛋白90(HSP90)与eNOS结合，大大增加超氧阴离子(O2)的产生，后者可清除一氧化氮(NO)，导致细胞毒素过氧硝酸盐的形成〔2〕。天然LDL的升高，尤其是氧化型LDL(oxLDL)，大大降低NO生物利用度。血清LDL水平的升高引起eNOS解偶联，从而导致内皮功能失调，内皮功能失调的程度依赖于高脂血症的严重程度、持续时间或者是可利用的酶底物量〔3〕。此外,AS的重要危险因子吸烟、血脂异常、糖尿病等均可引起NO介导的内皮舒张功能异常。因此，他汀类药物在NO代谢方面的有利作用是其维护内皮功能的重要机制之一。内皮NO产物介导血管舒张，抑制平滑肌细胞增殖和迁移，抑制白细胞向血管内皮趋化及血小板的黏附聚集。他汀类药物上调eNOS的表达，减少超氧化物的形成，促进NO合成。此机制与他汀类的HMGCoA还原酶抑制作用无关，主要是通过减少细胞膜小窝蛋白水平刺激内皮NO的合成。Walter等〔4〕实验证实，辛伐他汀还可通过动员骨髓内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)进入血液中,并黏附在血管受损部位，促进人鼠因球囊扩张受损的动脉内皮修复，其新生内膜的厚度与剂量呈负相关。Mason等〔5〕报道，他汀类通过诱导衰减加速因子(decayaccelerating factor，DAF)的表达，上调补体抑制蛋白,抑制补体介导的损害，从而保护血管内皮。近期研究发现，他汀类还可改变内皮细胞基因表达轮廓，预防心血管疾病的发生。袁光华等〔6〕的研究表明，大剂量阿托伐他汀短期治疗能显著改善AMI患者内皮依赖性血管舒张功能，明显升高PA、显著降低ET1以及PAI1，从而进一步肯定了阿托伐他汀的这一效果。
　　2  他汀类药物和炎症

　　临床研究资料显示他汀类药物能够调节炎症过程，抑制炎症细胞因子，趋化因子和黏附分子的表达，降低C反应蛋白(CRP)的水平。但进一步对比发现他汀类药物降低CRP的效果也存在差别。在ASAP试验中〔7〕对阿托伐他汀和辛伐他汀的亚组分析发现，325例家族性高胆固醇血症患者经过80 mg阿托伐他汀或40 mg辛伐他汀治疗2年后，阿托伐他汀组患者CRP水平降低更为明显。在REVERSAL试验中阿托伐他汀比普伐他汀具有打更强的降低CRP的作用〔8〕。阿托伐他汀的多向性抗炎作用可能是通过：(1)易于达到系统循环中充足的血药浓度；(2)亲脂特性，更易进入动脉壁；(3)半衰期长；(4)活性羟基代谢物的附加抗氧化作用。但要注意在许多研究中阿托伐他汀降低CRP作用的不同与使用的剂量相关。
　　新近发表的TARA〔9〕研究表明，阿托伐他汀(40 mg／d)治疗6个月病变活跃积分(DAS28)显著改善，CRP及ESR指标亦有显著改善，分别下降50%和28％。临床对比治疗观察显示，普伐他汀和辛伐他汀可显著降低急性冠脉综合征(ACS)患者的CRP(P＜001)，提示他汀类药物有独特的抗炎作用，其抗炎作用机制包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子及金属蛋白酶的表达等，其中减少巨噬细胞和白细胞介素6(IL6)合成是主要机制。其抗炎作用也是心血管保护和减少急性冠脉事件发生的主要机制。他汀类药物对治疗耐多种抗风湿病药的顽固性和慢性类风湿性关节炎(RA)病人也有效，可控制RA对骨和软骨的破坏〔10〕。
　　3  他汀类药物和斑块的稳定性

　　稳定斑块及预防不稳定斑块的破裂是减少冠状动脉疾病发病率和死亡率的重要因素。研究发现他汀类药物降低斑块体积的作用很微弱，但在参与斑块稳定的代谢过程中占有重要的地位〔11〕。ApoE缺陷小鼠给予他汀类药物治疗后可降低小鼠动脉壁的钙化，降低斑块内出血的风险〔12〕。斑块内巨噬细胞、T淋巴细胞的含量是斑块破裂的主要因索，斑块破裂是造成急性冠脉事件的主要原因。他汀类主要通过减轻单核／巨噬细胞浸涧，抑制巨噬细胞及平滑肌细胞(SMC)合成，分泌MMPs，减轻斑块内炎性反应：诱导巨噬细胞及SMC表达、分泌组织金属蛋白酶抑制物因子(TIMP1)抑制胶原降解；减少脂核中脂质，增加斑块机械性稳定；增加SMC及胶原的含量，稳定纤维帽。Wong等发现，辛伐他汀可剂量依赖性地抑制单核细胞TGP1的运动：并减少巨噬细胞分泌MMP9，稳定纤维帽。经普伐他汀治疗3个月的患者行动脉内膜斑块切除术，检查所切除标本，经组织化学和酶联免疫检查发现，治疗组标本中巨噬细胞、T淋巴细胞，oxLDL,MMP2，凋亡细胞均有不同程度的减少，而TIMPl和胶原含量却有增加，说明普伐他汀可减轻斑块内炎症，增加胶原形成，起到了稳定斑块的作用。诚然，对不稳定斑块，SMC的增生是有益的，而对稳定型斑块，SMC及其他细胞间质的增生就不是有益的，此时应抑制SMC增生。
　　4  抑制血小板聚集和抗血栓形成

　　近年来的体内外研究显示〔13〕,内皮衍生的NO除了调节血压、增加局部血流外，还能减轻白细胞的激活和抑制血小板聚集。而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和生物利用来抑制血小板的聚集，不依赖于血浆胆固醉水平。Gcrtz等〔14〕报道，阿托伐他汀治疗14 d后急性脑梗死小鼠的PF4和β2TG的水平显著下降，但是停药2 d后两者的水平分别上调29和31倍，同时阿伐他汀治疗使主动脉和脑血管的eNOS上调23和17倍,但同样仅在停约2 d以后,上述二处的eNOS分别下调严重,由此说明急性撤退他汀类药物，2 d后即丧失对小鼠脑缺血和血栓形成的保护功能。他汀类除了抗血小板的作用以外还通过影响疑血系统发挥着抗血栓形成的功能。组织因子(TF)是表面结合蛋白，存在于巨噬细胞、内皮细胞和人动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞，是外源性凝血系统的启动因子。TF介导的凝血过程受组织因子途径抑制物(TFPl)的抗衡。研究显示,他汀类药物可减少人类培养单核细胞巨噬细胞(氟伐他汀和辛伐他汀)和内皮细胞(辛伐他汀)的TF表达，且表现为剂量相关性〔15〕。Son等〔16〕报道，辛伐他汀20 mg/d治疗有高胆固醇血症的充血性心脏病(CHD)患者14 d后，TF活性明显低于用药前，治疗前的TF活性与治疗后的变化率高度负相关，并且脂蛋白水平与TF不相关。李洁琪等〔17〕发现：阿托伐他汀能通过甲羟戊酸代谢途径抑制兔脂肪细胞组织因子、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAl1)的表达，且该效应与降脂作用无关。高脂血症患者往往伴有血小板聚集反应增高，范伯丽等〔18〕发现，阿托伐他汀能有效抑制胶原诱导的高脂血症患者的血小板聚集反应，而对血小板计数、体积无影响。
　　5  肾脏保护作用

　　近来实验研究表明，他汀类对许多本身无明显高脂血症或治疗前后未表现出降脂作用的肾病动物模型，同样能起到减少尿蛋白、改善肾脏病理损害的作用，提示其肾保护作用机制中很可能存在非依赖降脂的作用〔19〕。在多种进展性肾小球疾病中，系膜细胞活化和增殖起关键作用，导致细胞外基质增加，而他汀类药物具有抗细胞增殖作用。在肾病综合征动物模型的研究中，他汀类药物可减轻肾脏结构和功能的恶化。辛伐他汀和洛伐他汀能剂量依赖性抑制血小板生长因子(PDGF)、内皮素、血管紧张素Ⅱ诱导的系膜细胞DNA合成和PDGFB链基因表达〔10〕，说明他汀类药物对肾脏病变的作用至少部分与其对细胞的直接作用有关。辛伐他汀和洛伐他汀还可抑制环孢素诱导的人远端肾小管细胞和肾皮质成纤维细胞增殖。近年来，临床研究发现，早期应用他汀类药物可延缓糖尿病肾病的发生和发展，若联合应用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂则效果更佳。细胞培养实验发现，他汀类药物可直接抑制肾小球系膜细胞转化生长因子β(TGFβ1)的表达，而TGFβ1的过度表达是糖尿病肾病最为重要的病理生理改变。动物实验发现给糖尿病大鼠服用他汀类药物能减少其肾脏皮质TGFβ1的表达，降低尿白蛋白的排泄率，而尿白蛋白排泄率是早期发现糖尿病肾病的重要指标。若联用ACE抑制剂或AngⅡ受体拮抗剂对TGFβ1的表达有更强的抑制作用。他汀类药物还可抑制系膜细胞胰岛素样生长因子1(IGF1)的表达，IGF1是糖尿病肾病早期体积增大的主要原因，从分子生物学的角度初步揭示了他汀类药物防止糖尿病肾病的作用机制。
　　6  他汀类药物对慢性心力衰竭有益的证据

　　动物模型证实了他汀类约物治疗可改善左心室功能，尤其是冠状动脉结扎导致心肌梗死的病理性心室重塑导致的心力衰竭。在梗死后慢性心力衰竭的豚鼠模型中，氟伐他汀通过降低左心室腔扩张、心肌肥大及间质纤维化来降低死亡率，由胸腔积液及肺／身体体重比值来评估的心力衰竭减轻，同样的结果在西立伐他汀对心肌梗死后慢性心力衰竭的大鼠模型中也可观察到〔20〕。一项高盐饮食导致大鼠心力衰竭的动物实验观察发现，辛伐他汀治疗可减少死亡，组织学检查发现大鼠的心肌肥大、纤维化明显减轻，凋亡细胞减少，提示他汀类药物对心肌细胞的保护作用，可能预防高血压性心力衰竭的发展〔21〕。小样本临床试验显示：辛伐他汀治疗心肌梗死后，CHF患者发病12 w时，左室射血分数(LVEF)＜40％的患者较治疗前有显著提高；辛伐他汀治疗因心肌梗死行经皮冠脉介入治疗的缺血性CHF患者1年死亡率较对照组降低(19％vs 75％)，LVEF较对照组升高(31％～32％vs 32％～39％)〔22〕。一项对551例收缩性CHF(包括缺血性和非缺血性)的研究显示，他汀治疗是存活率提高的独立预测因素(危险比041,可信区间018～094)〔23〕。近期一项回顾性分析显示，在新诊断慢性充血性心衰(CHF)老年患者中,加用他汀类药物较不用可减少死亡率(危险比067，95％可信区间057～078)。
　　7  他汀类药物与急性冠脉综合征(ACS)的研究

　　ACS的发生取决于冠状动脉粥样斑块的类型和性质，而非斑块所致的管腔狭窄程度。此时冠脉斑块是易损斑块。有学者〔24，25〕定义易损斑块的主要标准包括活动性炎症、薄的纤维帽和大的脂质核心、内皮剥脱伴表面血小板聚集，斑块有裂隙或损伤以及严重的狭窄，次要的标准包括表面钙化斑黄色有光泽的斑块，斑块内出血和正性重塑。大量研究证实，大约70％～80％的ACS是由于轻、中度狭窄的冠状动脉斑块的破裂，继发血栓形成所致，临床上可发生不稳定型心绞痛和急性心肌梗死〔24，25〕。ACS急性期在抗凝、抗栓、抗心肌缺血治疗的同时积极进行调脂治疗，并通过他汀类药物的“多效性”，改善血管内皮功能、减少脂质过氧化，增加HDLC水平，抑制其炎症反应，使粥样硬化斑块稳定，并通过抑制血小板聚集，减少凝血因子，增加纤溶抗血栓形成，可有效降低ACS患者急性期病死率和改善心肌缺血症状，明显改善ACS患者预后〔26〕。目前主要在ACS急性期即开始用他汀类药物。 PROVEIT试验〔27〕比较ACS发作后患者早期应用普伐他汀40 mg／d和阿托伐他汀80 mg／d的疗效，包括4162例患者，平均随访2年。结果显示，与普伐他汀相比，强化阿托伐他汀治疗能使死亡和主要心血管事件联合发病率危险降低16％(P＜0005)，治疗后阿托伐他汀组LDLC水平中位数是160 mmol／L，而普伐他汀组是246 mmol／L，治疗试验开始30 d后心血管事件曲线即开始分离。另一些近期试验〔28〕也发现接受冠状动脉介入治疗的患者早期使用他汀类药物将改善近期和长期生存率并减少围手术期心肌酶的升高。
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