狂犬病——疫苗、免疫球蛋白及其他一些要点

狂犬病——疫苗、免疫球蛋白及其他一些要点
（原创笔记 2016-6-6）

狂犬病疫苗的种类和选择  
人用狂犬病疫苗有多种，有些由动物神经组织制备，有些由禽类组织（鸭胚）制备，还有一些是通过细胞培养制备的。
第一种狂犬病疫苗由来自脱水神经组织的病毒减毒株制备。后来，由患狂犬病的绵羊、
山羊或乳鼠脑组织制备的灭活神经组织疫苗问世。神经组织疫苗的暴露后免疫程序最多需注射23针，易出现严重的神经反应，且有一定的免疫失败率。因此WHO强烈建议不要使用神经组织疫苗，并停止其生产。
细胞来源的狂犬病疫苗随后问世。人二倍体细胞狂犬病疫苗( HDVC)于1967年研制成功。后来又有廉价的纯化鸡胚细胞疫苗( PCEVC)和纯化Vero细胞狂犬病疫苗投入使用。按推荐的免疫程序接种，这3种疫苗的安全性和抗原性几乎没有差异。但是，接种纯化Vero细胞疫苗和纯化鸡胚细胞疫苗后的严重过敏反应发生率应低于人二倍体细胞疫苗，因为在病毒灭活以前，纯化工艺已从细胞生长液中除去了大多数人血清白蛋白。
一种纯化鸭胚疫苗的有效性和安全性与细胞培养疫苗接近，但已不再生产。
    有关狂犬病疫苗效果的资料很少。神经组织疫苗对轻微暴露于狂犬病毒的保护作用似乎有限，对头部咬伤的效果较差，在暴露情况严重时很少使用。据估计，在美国、加拿大和欧洲，人二倍体细胞疫苗、纯化鸡胚细胞疫苗和纯化Vero细胞疫苗的免疫失败病例（包括接
种次数少于推荐程序规定的病例）均在l/80000以下，在泰国为1/12000 - 1/20000，在其他热带国家为l／30000。报告的免疫失败病例常常与创伤严重或靠近头部和（或）疫苗使用不当（如不按推荐程序接种、接种部位错误或延迟接种）有关。WHO建议，每剂用于肌内注射的细胞来源狂犬病疫苗的最低效力为2.5 IU。
    细胞培养狂犬病疫苗的昂贵价格限制了其在发展中国家的使用。尽管神经组织疫苗的不良反应妨碍了其用于暴露前预防，但该疫苗在某些国家仍可用于暴露后预防。WHO希望价格可以承受得起的细胞培养疫苗能尽早取代神经组织疫苗。在此期间，出台了采用皮内注射
接种细胞培养狂犬疫苗的经济型免疫程序。按这种程序，快速免疫可通过多点注射实现，接种针次少于传统的肌内注射免疫程序。

狂犬病概述
流行病学：狂犬病由狂犬病病毒属的弹状病毒感染引起。狂犬病在全世界分布广泛，主要发生于家犬和野狗，也发生于蝙蝠和其他温血动物，尽管包括英国、澳大利亚大部分地区和南极洲在内的某些国家和地区已被划为无狂犬病区。
传染途径：狂犬病病毒常常是通过被感染的动物咬伤或经唾液污染破损的皮肤传播给人。感染也可能通过完整的黏膜和气雾传播，但似乎不能通过污染完整的皮肤传播。其他体液（如尿液和泪水）也可能具有潜在传染性；也有报道表明接受被误诊的供者的器官移植会传播狂犬病毒。
    临床过程：人类狂犬病一旦出现症状，死亡率几乎是百分之百。潜伏期从2周到6年不等（平均2-3个月），取决于伤口到脑部的距离以及感染病毒的数量。狂犬病的临床表现分为两类，即脑炎型（狂怒）和麻痹型（失语）。脑炎型狂犬病表现为伴有严重焦虑和怪异行为的超兴奋期与清醒期交替出现。在试图吞咽或面部有风吹过（气流恐怖）时常引起严重的咽喉痉挛，导致恐水症。其他症状有多涎、发热和惊厥。麻痹型狂犬病表现为被咬伤肢体发生进行性松弛性麻痹，并以有症状和无症状的方式上行。未在急性期死于呼吸或心跳停止的患者可能出现各种合并症，最终导致昏迷和死亡，很少有人康复。据文献报道，只有少数几名患者在出现昏迷后又得以存活，且这些患者均接受过暴露前或暴露后免疫。
    传播防控：国家控制计划包括流行病学监测、大面积犬群免疫和犬群管理。通过食物诱饵接种的口服兽用疫苗的开发在许多地区已明显取得成功，成为在野生动物中消灭狂犬病的基本工具。为防止狂犬病重新出现，对动物跨国转移的条件必须严格控制，包括对进入无狂犬病区的动物必须要求出具接种证和检疫证。
    治疗原则：尽管已对某些疗法，如抗病毒药、干扰素、高剂量狂犬病免疫球蛋白和皮质激素进行了试验，但没有证据表明其中的任何一种对狂犬病有效。在接触确证患病或疑似患病的动物后进行暴露前处理可能会避免出现死亡；处理方式包括立即对污染部位进行彻底清洗，并从速接种狂犬病疫苗。狂犬病免疫球蛋白可与疫苗同时使用，也可以不使用。
   

狂犬病毒暴露前免疫  
WIIO已出台关于暴露前免疫对象的指南。但是，各国的国家政策与WHO政策略有不
同，视当地感染狂犬病的危险性及疫苗的使用情况而定。通常建议对狂犬病病毒感染的高危人群进行暴露前预防。应优先选用细胞培养疫苗或鸡胚纯化疫苗，而不是动物组织疫苗。WHO建议
有规律暴露的高危人群，如某些实验工作人员、兽医、动物饲养员、野生动物管理者以及狂犬病疫区的居住者和旅行者（特别是1 5岁以下儿童）应进行暴露前预防。免疫程序最好包括3针狂犬病疫苗，每剂疫苗效力不低于2.5IU，分别在0天、7天和21天或28天接种，但相差几天也无关紧要。疫苗应注射于上臂三角肌，低龄儿童注射于大腿前侧。病毒中和抗体可在接种最后1针1-3周后采集的血清样品中检测到。
因工作关系接触活病毒者应每6个月检测一次抗体滴度，如果滴度降至0.5 IU以下，应加强免疫1次。有持续暴露危险者应每1 2个月检测一次抗体滴度，如果滴度低于0.5 IU，应加强免疫1次。如果无法进行血清学检查，也可每5年加强免疫1次。
    WHO也建议按0、7和21天或28天的程序皮内接种0.1ml狂犬病痘苗，但最好采用肌内注射。而且，对于正在预防疟疾的人群，应强制采用肌内注射。
    在英国，免疫程序与WH()推荐程序相似。
    在美国，使用一种人二倍体细胞疫苗或一种纯化鸡胚疫苗，免疫程序与WHO推荐程序相似，视暴露水平，每6个月-2年检测1次抗体滴度，必要时进行加强免疫。美国已不再使用皮内注射用疫苗。

狂犬病毒暴露后处置  
基本原则：WHO强调对所有可能受到狂犬病病毒污染的咬伤和抓伤都应立即进行局部处理，并视与动物接触的具体情况，单独接种狂犬病疫苗或与狂犬病免疫球蛋白联合接种。在暴露后立即联合采取这些措施，基本上可保证暴露者受到完全保护。孕妇和婴儿不是暴露后接种的禁忌对象。即使对咬伤已发生数月的暴露者，也应采取这些措施。
    急救处置：急救和局部处理包括立即用水、肥皂水或洗涤剂彻底冲洗伤口，然后用70%碘酒、碘酊或碘的水溶液消毒。医疗处理包括将狂犬病免疫球蛋白深度滴入伤口并在伤口周围作浸润注射。伤口最好不要缝合，但如果需要缝合，则事先必须如上所述使用狂犬病免疫球蛋白。必要时也可使用抗菌药和破伤风疫苗。
   暴露程度与处置：狂犬病疫苗与狂犬病免疫球蛋白的使用视接触动物的具体情况而定。WHO将与患狂犬病或疑似狂犬病动物的接种分为3类。
Ⅰ类：触摸或饲喂动物，被动物舔舐完整的皮肤；
Ⅱ类：暴露的皮肤被轻度咬伤，轻度抓伤或不流血的擦伤，被动物舔舐破损的皮肤；
Ⅲ类：一处或多处经皮咬伤或抓伤，被动物舔舐破损的皮肤，动物的唾液污染黏膜，以及暴露于蝙蝠；
    通常情况下，I类接触无须处理。Ⅱ类接触应接种狂犬病疫苗，但如果咬人的猫或狗经观察10天后依然健康，或对咬人动物进行尸检证明为狂犬病毒阴性，可停止接种。Ⅱ类接触者中的免疫抑制人群还应接种狂犬病免疫球蛋白。Ⅲ类接触者应如上所述，采用狂犬病免疫球蛋白在伤口周围作浸润注射，并将球蛋白滴入伤口，然后注射狂犬病疫苗。
    狂犬病免疫球蛋白要点：现行狂犬病免疫球蛋白有两种，即人狂犬病免疫球 蛋白( HRIG)以及胰酶消化或高度纯化的马狂犬病免疫球蛋白(ERIG)。HRIG的推荐剂量为20 IU/kg，ERIG为40 IU/kg。应尽可能多地滴人伤口和在伤口周围作浸润注射，并将其余部分作肌内注射，但注射部位与接种疫苗部位要分开，比如选在大腿前部注射。
    狂犬病疫苗要点：每个人用剂量的狂犬病疫苗效价至少应为2.5IU。肌内注射免疫程序需分别在0天、3天、7天、1 4天和28天于上臂三角肌注射1针，低龄儿童需注射于大腿前侧。另一种缩短的多部位注射免疫程序（2-1-1程序）可诱导早期抗体应答，在暴露后预防不包括狂犬病免疫球蛋白时尤其有效。这种程序需在0天于左右臂各注射l针，再分别于7天和21天在上臂三角肌注射l针。
    皮内接种可减少注射量，因此适用于疫苗供应不足或资金短缺时。皮内免疫程序需在0、3、7和28天，于两侧部位（通常是左右上臂）各接种0.1ml纯化鸡胚疫苗或纯化Vero细胞疫苗。在缺少狂犬病免疫球蛋白的紧急情况下，可在0天于8个部位、7天于4个部位、28天或30天和90天分别于1个部位皮内注射1针人二倍体细胞疫苗或纯化鸡胚细胞疫苗。
    为了对先前接种过疫苗的人群进行暴露后预防，WHO建议先对伤口进行局部处理，然后分别于0和3天接种狂犬病疫苗，既可采用标准的肌内注射剂量，也可采用皮内注射中每个部位的剂量。不应注射狂犬病免疫球蛋白。先前接种的疫苗效价不明或没有产生可接受的狂犬病中和抗体滴度者，应和先前未免疫者一样接受全程免疫。
    在英国，如果暴露者先前未接受过免疫且处于高度危险中，应注射狂犬病免疫球蛋白。未免疫人群应在0天、3天、7灭、1 4天和30天分别接种1针疫苗（共5针，尽管英国的人二倍体细胞疫苗注册药品信息建议在90天接种第6针）；先前接受过全程免疫的人应分别在0天和3天接种疫苗，共2针。
    在美国，暴露后预防采用一种人二倍体细胞狂犬病疫苗或一种纯化的鸡胚细胞疫苗。对于先前未免疫过的人群，先前推荐一种与WHO程序相似的5针肌内注射免疫程序，但越来越多的证据支持采用目前CDC推荐的缩短的4针免疫程序，即在0、3、7和14天分别肌内注射Iml疫苗，同时按WH0推荐程序注射狂犬病免疫球蛋白。先前免疫过的人群应在0天和3天各接种l针疫苗，不要求注射狂犬病免疫球蛋白。