皮肤药物代谢酶的认识

xuyongjun0806 · 发表于 2016-5-16 23:37:08

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皮肤药物代谢酶的认识

山西省运城市中心医院徐勇军药师

   皮肤是肝外药物代谢的主要器官之一，1953年豚鼠皮肤注射苯并芘实验首次证实了皮肤存在药物代谢活动。皮肤组织有多种药物代谢酶表达，表皮是皮肤药物代谢的主要部位。

1. 皮肤代谢酶表达特点
   CYPs中的1A1、1A2、1B1、2A6、2A7、2C8、2C9、2C18、2C19、2D6、2J2以及3A4等在皮肤均有表达，尽管活性较相应的肝药酶低，但仍能催化氧化还原、水解和异构化等1相反应（0.1%-28%）以及催化结合等2相反应（0.6 %-50 %）。而CYP2S1在皮肤表达高于肝脏，直接参与了维A酸等多种内源性物质的代谢。
   羧酸酯酶-2(hCE-2)在人体皮肤组织及细胞中均有强表达，hCE-2是常用酯类前体药物经皮吸收的主要水解酶，对手性酯类的水解具有立体选择性，而肝脏主要参与水解的羧酸酯酶无立体选择性抑制作，特异性较低。另外，(R)异构体药物对皮肤中的丁酰胆碱酯酶也更敏感。

2. 相关病理生理与药物
   与雄激素相关的皮肤疾病如痤疮、多毛症和秃发症等，均与皮肤CYPs异常有关。
   银屑病患者皮肤组织CYP酶表达发生了改变，这可能与银屑病发病机制及局部皮损组织免疫环境的改变有关。利阿唑(Liarozole)通过抑制CYP介导的at-RA代谢，可提高皮肤及血浆中维A酸浓度，有利于银屑病的治疗。
   皮肤科大多数药物（如维A酸、抗组胺药、抗真菌药、环孢素A和皮质类固醇等）为CYP催化底物、诱导剂或抑制剂，局部用药可以引起多种代谢酶表达的改变。用于多种皮肤疾病治疗的维生素A类似物维A酸，在维持上皮细胞的正常生长分化中起重要作用。维A酸在皮肤的代谢依赖于CYP1A1、CYP1A2、CYP2C3、CYP2E1、CYP2G2和CYP3A等，通过调节维A酸的代谢，可产生一系列药理效应。
   与肝脏CYPs一致，地塞米松可诱导表皮HaCaT细胞CYP3A4mRNA表达（增加11.16-18.63倍）；高浓度苯巴比妥可以诱导表皮HaCaT细胞CYP2C9mRNA的表达。
   组胺可上调CYP4B1表达（22.60％），而下调CYP1A1、CYP1B1、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A5、CYP4F3等表达（20.91％-52.30％），H1受体拮抗剂西替利嗪对组胺引起的CYP改变，有不同程度的恢复作用。
   苯妥因钠引起的皮肤过敏反应中，由于经CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7代谢产生的次级代谢产物与蛋白质发生了结合，形成了新的自身抗原而引发过敏反应。
   卡马西平可导致中毒性表皮坏死症，原因是其代谢产物与皮肤CYP1A2和CYP3A4发生了共价结合，形成了新抗原，引发了免疫病理损伤。
蛋白质、多肽类药物由于能被皮肤表面的微生物和皮肤中的氨基肽酶等代谢，引起结构的改变，而使透过角质层的蛋白质、多肽类药物的失去临床应用价值。
   皮肤渗透和匀浆代谢能有力证明皮肤酶活性的存在，酮洛芬乙酯在人皮肤匀浆中检测的代谢产物以R-酮洛芬为主。肝匀浆和皮肤匀浆均有CYP2D6的功能表达，能将右美沙芬转化为去甲基右美沙芬，虽然皮肤匀浆中转化的量较少。而抗真菌药物特比萘芬是CYP2D6的竞争性抑制剂，能抑制CYP2D6的代谢活性。
   酯类前体药物可显著提高皮肤渗透性，克林霉素磷酸酯凝胶可在皮肤水解成克林霉素发挥抗菌作用，尤对痤疮丙酸杆菌具有较好的抗菌活性。克林霉素磷酸酯凝胶还可使皮肤表面的脂肪酸减少，有利于痤疮的治疗。多次外敷克林霉素磷酸酯凝胶，血清中克林霉素浓度仅为0～3ng/ml，小于0.2%给药剂量的克林霉素经尿排出。但过量使用克林霉素磷酸酯凝胶会引起全身反应，如消化道反应、过敏反应、假膜性结肠炎等。

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