谈万古霉素治疗争议话题

引 言
    近年来，万古霉素在治疗葡萄球菌、特别是耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）感染时出现部分临床治疗失败病例，同时药物敏感监测显示，尽管万古霉素对MRS仍在敏感范围之内，但其最小抑菌浓度（MIC）逐年上升，形成所谓“MIC漂移”现象。因此，人们开始重新审视万古霉素常规治疗剂量能否达到理想治疗浓度，以及万古霉素在感染组织中能否达到有效治疗浓度。
    近日，美国感染性疾病学会（IDSA）、美国卫生系统药师协会（ASHP）和美国感染专科药师协会（SIDP）专家组综述了关于万古霉素应用剂量、血清浓度监测及患者预后等方面的证据，并结合其药代动力学和安全性的专家意见，对万古霉素治疗目标和剂量调整提出新的推荐意见，并形成关于《成人金黄色葡萄球菌(金葡菌)感染万古霉素治疗与监测实践指南》（下简称《指南》）。
    《指南》客观评价了1958 - 2008年PubMed数据库关于万古霉素药代动力学、药效学、疗效、耐药性和毒性的英文文献。
    由于许多文献都不是随机研究，专家组根据加拿大医学会关于“循证质量的定义和推荐强度”分级表对《指南》意见进行了分级。此外，儿科研究资料未被纳入，因此《指南》只适用于成人。   
    《指南》中心思想是围绕万古霉素药代动力学、药效学，根据目前其对葡萄球菌MIC值，提出如何进行血清浓度监测和调整治疗剂量的指导建议，目的是既达到有效治疗浓度，又避免潜在副反应。
    万古霉素问世不久即表现出独特优势：在含万古霉素培养基上生长的葡萄球菌未表现出明显耐药。当时耐青霉素葡萄球菌的涌现使美国FDA于1958年经“绿色通道”批准万古霉素上市。传统上它被作为其他抗革兰阳性（G+）菌抗生素治疗失败后的“最后一击”，但近年耐药菌株出现使其地位被动摇。
    剂量与疗效
    《指南》认为严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关。
    万古霉素MIC值为4 mg/L的金葡菌，其治疗失败率超过60%。因此，美国临床和实验室标准协会(CLSI) 在2006年将万古霉素敏感折点由4 mg/L下调至2 mg/L，并于2008年获美国食品与药物管理局（FDA）批准。最近一系列研究证实，万古霉素治疗失败与患者感染耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的 MIC等于2 mg/L有关。
    关于万古霉素的治疗剂量，《指南》强调，初始剂量应依据个体精确体重计算，包括肥胖患者。其后应依据血清浓度调整剂量，以达到期望的治疗浓度。关于投药方式，《指南》指出与间歇输注相比，持续输注似乎不能改善患者预后（证据水平Ⅱ，推荐等级A；Ⅱ/A）。
    药效学及药动学研究表明，万古霉素对金葡菌的活性不依赖于浓度，其效果的首要预期药代动力学参数是由MIC划分的浓度曲线下面积（AUC）。把400作为AUC/MIC的药代动力学目标值。
    为达到这一目标，需要增加万古霉素剂量，提高谷浓度。尽管万古霉素有一些副作用，但《指南》认为增加剂量带来的收益胜于不良事件增加的风险，况且这些不良事件大多可逆。
    《指南》指出，万古霉素血清谷浓度是监测疗效最准确而实用的方法。有证据表明，如果金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度<10 mg/L的环境中，就能产生万古霉素中介的金葡菌（VISA）。因此，推荐万古霉素血清谷浓度维持在10 mg/L以上（Ⅲ/B）。
    结合万古霉素药效学及药动学，《指南》推荐通过血清谷浓度和剂量调整以增加组织穿透能力，增加达到理想血清浓度的可能性，从而改善某些复杂感染的预后。
    在治疗复杂感染时，《指南》推荐万古霉素血清谷浓度为15～20 mg/L。如果金葡菌的万古霉素MIC值<1 mg/L、万古霉素血清谷浓度保持在15～20 mg/L的话，大多数患者可达AUC/MIC>400（Ⅲ/B）。若患者病情严重，为尽快达到理想浓度，还可考虑给予25～30 mg/kg负荷剂量（根据实际体重）（Ⅲ/B）。如果万古霉素MIC≥2 mg/L，在肾功能正常患者（例如肌酐清除率70～100 ml/min），应用常规剂量和方法难以达到AUC/MIC>400的目标。此时应考虑选择其他药物替代。
    对于大多数肾功能正常的患者，如果万古霉素MIC<1 mg/L，那么每8～12小时给药一次，每次剂量15～20 mg/kg，就能达到理想的血清谷浓度。推荐根据个体药代动力学调整以确保达到目标血清浓度。
    当万古霉素单次剂量超过1克时（例如1.5克和2克），输注时间应超过1.5～2小时（Ⅲ/B）。
    毒副作用监测
    关于万古霉素的毒性，以及是否或何时需进行万古霉素血药浓度监测，《指南》认为仅有有限数据提示在万古霉素血清浓度和毒性之间存在直接因果关系。
    对于万古霉素肾毒性的界定还存在混淆和争议，我们也不可能去监测应用万古霉素以后有关肾功能变化的一系列事件。如果患者应用万古霉素数日后出现血清肌酐浓度持续升高（增加0.5 mg/dl或较基线水平增加50%以上），并且不能用其他原因来解释时，就应考虑万古霉素诱导的肾毒性（Ⅱ/B）。
    现有证据认为，万古霉素峰浓度监测并不能降低肾毒性发生率（Ⅰ/A）。对于接受较大剂量万古霉素来维持谷浓度在15～20 mg/L的患者，或正同时接受其他肾毒性药物治疗的患者，最适合监测血清万古霉素谷浓度来降低肾脏毒性（Ⅲ/B）。
    对于肾功能不稳定（无论是进行性恶化还是明显改善）和接受长程治疗（＞3～5天）的患者，都推荐进行血清万古霉素浓度监测（Ⅱ/B）。
    所有接受长程万古霉素治疗的患者都应至少在第四个剂量之前进行一次稳态谷浓度的检测。而对于短程治疗（<5天）或低强度剂量（理想的万古霉素血清谷浓度<15 mg/L），则不推荐连续监测（即在第四个剂量前进行两次及以上的谷浓度检测）（Ⅱ/B）。
    只有很少数据表明，维持血清万古霉素谷浓度在15～20 mg/L是安全的。如果想达到上述理想谷浓度，那么建议对于血流动力学稳定的患者应进行每周一次的谷浓度监测。而对于血流动力学不稳定的患者，建议进行连续监测（在某些情况下甚至需要每日监测）谷浓度，以降低毒性。确切监测频率可根据不同的临床情况来调整（Ⅲ/B）。
    有关持续或间歇给药方式的毒性比较，所得数据尚存在争议，因此不作推荐。
    不推荐通过监测万古霉素浓度来防止耳毒性，因为其耳毒性很少于单药治疗时发生，且与血清浓度无关。但如果同时合用其他的耳毒性药物，例如氨基糖苷类，进行万古霉素浓度监测就很重要了（Ⅲ/B）。
    结 语
    笔者认为《指南》的中心思想是要调整、提高万古霉素剂量以期达到目标治疗值，防止治疗失败及产生耐药菌株。
    尽管从目前资料来分析，《指南》所要求增加治疗剂量的收益胜于不良事件增加风险，但目前尚缺乏中国人万古霉素药代动力学基础数据和血药浓度监测资料，因此加大剂量时应慎重，有条件者应行血药浓度监测。
    反之，《指南》提出的一些观点应引起我们足够重视，如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度<10 mg/L的环境中，就能产生VISA，提示我们应尽量避免小剂量应用万古霉素。而当遇到如《指南》所提到的复杂感染（如金葡菌引起的菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎）时，我们要充分考虑治疗失败的可能性，应特别关注具体病例感染菌株的MIC值，有条件者可按《指南》调整剂量，或考虑采用其他药物替代。
    总之，《指南》对万古霉素临床应用提出了更规范和细致的要求，对临床治疗具有一定指导意义。我们不能一味认为只要是MRS感染，万古霉素治疗就一定有效，也不可一旦遇到万古霉素治疗失败就盲目否定，而应根据不同情况区别对待。
    作为一名临床医师，不仅要考虑抗菌药物对细菌的敏感性及药动学与药效学对治疗的影响，还应考虑到临床更复杂的情况，包括区分感染与定植、感染病灶清除、引流等等，才能真正用好每一种抗菌药物，使更多治疗获得成功。(http://www.cmt.com.cn)

谢谢楼主的资料，学习了

读新指南，谈万古霉素治疗争议话题

中国医学论坛报

第1174期 (2009-10-08) 第35卷 第37期

天津医科大学总医院感染免疫科     巩路 于新立

     引 言

　　近年来，万古霉素在治疗葡萄球菌、特别是耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）感染时出现部分临床治疗失败病例，同时药物敏感监测显示，尽管万古霉素对MRS仍在敏感范围之内，但其最小抑菌浓度（MIC）逐年上升，形成所谓“MIC漂移”现象。因此，人们开始重新审视万古霉素常规治疗剂量能否达到理想治疗浓度，以及万古霉素在感染组织中能否达到有效治疗浓度。

　　近日，美国感染性疾病学会（IDSA）、美国卫生系统药师协会（ASHP）和美国感染专科药师协会（SIDP）专家组综述了关于万古霉素应用剂量、血清浓度监测及患者预后等方面的证据，并结合其药代动力学和安全性的专家意见，对万古霉素治疗目标和剂量调整提出新的推荐意见，并形成关于《成人金黄色葡萄球菌(金葡菌)感染万古霉素治疗与监测实践指南》（下简称《指南》）。

《指南》客观评价了1958 - 2008年PubMed数据库关于万古霉素药代动力学、药效学、疗效、耐药性和毒性的英文文献。

　　由于许多文献都不是随机研究，专家组根据加拿大医学会关于“循证质量的定义和推荐强度”分级表对《指南》意见进行了分级。此外，儿科研究资料未被纳入，因此《指南》只适用于成人。

　　《指南》中心思想是围绕万古霉素药代动力学、药效学，根据目前其对葡萄球菌MIC值，提出如何进行血清浓度监测和调整治疗剂量的指导建议，目的是既达到有效治疗浓度，又避免潜在副反应。

　　万古霉素问世不久即表现出独特优势：在含万古霉素培养基上生长的葡萄球菌未表现出明显耐药。当时耐青霉素葡萄球菌的涌现使美国FDA于1958年经“绿色通道”批准万古霉素上市。传统上它被作为其他抗革兰阳性（G+）菌抗生素治疗失败后的“最后一击”，但近年耐药菌株出现使其地位被动摇。

    剂量与疗效

    《指南》认为严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关。

    万古霉素MIC值为4 mg/L的金葡菌，其治疗失败率超过60%。因此，美国临床和实验室标准协会(CLSI) 在2006年将万古霉素敏感折点由4 mg/L下调至2 　　mg/L，并于2008年获美国食品与药物管理局（FDA）批准。最近一系列研究证实，万古霉素治疗失败与患者感染耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的 MIC等于2 mg/L有关。

　　关于万古霉素的治疗剂量，《指南》强调，初始剂量应依据个体精确体重计算，包括肥胖患者。其后应依据血清浓度调整剂量，以达到期望的治疗浓度。关于投药方式，《指南》指出与间歇输注相比，持续输注似乎不能改善患者预后（证据水平Ⅱ，推荐等级A；Ⅱ/A）。

　　药效学及药动学研究表明，万古霉素对金葡菌的活性不依赖于浓度，其效果的首要预期药代动力学参数是由MIC划分的浓度曲线下面积（AUC）。把400作为AUC/MIC的药代动力学目标值。

　　为达到这一目标，需要增加万古霉素剂量，提高谷浓度。尽管万古霉素有一些副作用，但《指南》认为增加剂量带来的收益胜于不良事件增加的风险，况且这些不良事件大多可逆。

    《指南》指出，万古霉素血清谷浓度是监测疗效最准确而实用的方法。有证据表明，如果金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度<10 mg/L的环境中，就能产生万古霉素中介的金葡菌（VISA）。因此，推荐万古霉素血清谷浓度维持在10 mg/L以上（Ⅲ/B）。

　　结合万古霉素药效学及药动学，《指南》推荐通过血清谷浓度和剂量调整以增加组织穿透能力，增加达到理想血清浓度的可能性，从而改善某些复杂感染的预后。在治疗复杂感染时，《指南》推荐万古霉素血清谷浓度为15～20 mg/L。如果金葡菌的万古霉素MIC值<1 　　mg/L、万古霉素血清谷浓度保持在15～20 mg/L的话，大多数患者可达AUC/MIC>400（Ⅲ/B）。若患者病情严重，为尽快达到理想浓度，还可考虑给予25～30 mg/kg负荷剂量（根据实际体重）（Ⅲ/B）。如果万古霉素MIC≥2 mg/L，在肾功能正常患者（例如肌酐清除率70～100 ml/min），应用常规剂量和方法难以达到AUC/MIC>400的目标。此时应考虑选择其他药物替代。对于大多数肾功能正常的患者，如果万古霉素MIC<1 mg/L，那么每8～12小时给药一次，每次剂量15～20 mg/kg，就能达到理想的血清谷浓度。推荐根据个体药代动力学调整以确保达到目标血清浓度。当万古霉素单次剂量超过1克时（例如1.5克和2克），输注时间应超过1.5～2小时（Ⅲ/B）。

    毒副作用监测

　　关于万古霉素的毒性，以及是否或何时需进行万古霉素血药浓度监测，《指南》认为仅有有限数据提示在万古霉素血清浓度和毒性之间存在直接因果关系。

　　对于万古霉素肾毒性的界定还存在混淆和争议，我们也不可能去监测应用万古霉素以后有关肾功能变化的一系列事件。如果患者应用万古霉素数日后出现血清肌酐浓度持续升高（增加0.5 mg/dl或较基线水平增加50%以上），并且不能用其他原因来解释时，就应考虑万古霉素诱导的肾毒性（Ⅱ/B）。现有证据认为，万古霉素峰浓度监测并不能降低肾毒性发生率（Ⅰ/A）。对于接受较大剂量万古霉素来维持谷浓度在15～20 mg/L的患者，或正同时接受其他肾毒性药物治疗的患者，最适合监测血清万古霉素谷浓度来降低肾脏毒性（Ⅲ/B）。对于肾功能不稳定（无论是进行性恶化还是明显改善）和接受长程治疗（＞3～5天）的患者，都推荐进行血清万古霉素浓度监测（Ⅱ/B）。

　　所有接受长程万古霉素治疗的患者都应至少在第四个剂量之前进行一次稳态谷浓度的检测。而对于短程治疗（<5天）或低强度剂量（理想的万古霉素血清谷浓度<15 mg/L），则不推荐连续监测（即在第四个剂量前进行两次及以上的谷浓度检测）（Ⅱ/B）。只有很少数据表明，维持血清万古霉素谷浓度在15～20 mg/L是安全的。如果想达到上述理想谷浓度，那么建议对于血流动力学稳定的患者应进行每周一次的谷浓度监测。而对于血流动力学不稳定的患者，建议进行连续监测（在某些情况下甚至需要每日监测）谷浓度，以降低毒性。确切监测频率可根据不同的临床情况来调整（Ⅲ/B）。有关持续或间歇给药方式的毒性比较，所得数据尚存在争议，因此不作推荐。

　　不推荐通过监测万古霉素浓度来防止耳毒性，因为其耳毒性很少于单药治疗时发生，且与血清浓度无关。但如果同时合用其他的耳毒性药物，例如氨基糖苷类，进行万古霉素浓度监测就很重要了（Ⅲ/B）。

    结 语

    笔者认为，《指南》的中心思想是要调整、提高万古霉素剂量以期达到目标治疗值，防止治疗失败及产生耐药菌株。

　　尽管从目前资料来分析，《指南》所要求增加治疗剂量的收益胜于不良事件增加风险，但目前尚缺乏中国人万古霉素药代动力学基础数据和血药浓度监测资料，因此加大剂量时应慎重，有条件者应行血药浓度监测。反之，《指南》提出的一些观点应引起我们足够重视，如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度<10 mg/L的环境中，就能产生VISA，提示我们应尽量避免小剂量应用万古霉素。而当遇到如《指南》所提到的复杂感染（如金葡菌引起的菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎）时，我们要充分考虑治疗失败的可能性，应特别关注具体病例感染菌株的MIC值，有条件者可按《指南》调整剂量，或考虑采用其他药物替代。

　　总之，《指南》对万古霉素临床应用提出了更规范和细致的要求，对临床治疗具有一定指导意义。我们不能一味认为只要是MRS感染，万古霉素治疗就一定有效，也不可一旦遇到万古霉素治疗失败就盲目否定，而应根据不同情况区别对待。

　　作为一名临床医师，不仅要考虑抗菌药物对细菌的敏感性及药动学与药效学对治疗的影响，还应考虑到临床更复杂的情况，包括区分感染与定植、感染病灶清除、引流等等，才能真正用好每一种抗菌药物，使更多治疗获得成功。