侵袭性念珠菌病

最近NEJM发表了一篇有关侵袭性念珠菌病的综述（N Engl J Med 2015;373:1445-56.），系统总结了近些年来对这一疾病的认识及防控进展，并提出一些仍存在的争议及问题。“重症之声”就这篇综述的内容分两次进行介绍，欢迎关注。

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侵袭性念珠菌病已成为发达国家住院患者中最常见的真菌病。分为念珠菌血症和深部念珠菌病。其中，念珠菌血症更为常见，并且构成了临床试验中大部分病例。深部念珠菌病要么起源于血源性播散，要么是念珠菌直接侵犯原本无菌的部位。即使接受了抗真菌治疗，侵袭性念珠菌病死亡率仍高达40%。此外，非白色念珠菌比例上升，以及耐药菌的出现，带来新的挑战。而近年来，对侵袭性念珠菌病诊断与治疗策略，又有较大幅度的更新。

流行病学

保守估计，侵袭性念珠菌病每年影响超过250,000人，夺走超过50,000人的生命。其发病率在2-14例/100,000人。念珠菌血症通常在ICU血行感染中排第四位。留置中心静脉导管，近期手术（尤其是存在吻合口瘘的腹部手术），广谱抗生素的使用构成侵袭性念珠菌病的主要危险因素（表1）。尽管念珠菌血症常被视作常见的侵袭性念珠菌病，也有一些血培养阴性的形式，比如肝脏肿瘤患者中的慢性播散性（肝脾）念珠菌病以及一些其他深部组织器官的感染，如骨、肌肉、关节、眼部或中枢神经系统。这些深部的感染通常起源于早期或未发现的血行感染。而念珠菌也可以直接侵袭无菌的部位，比如逆行性肾念珠菌病或肠道手术后的念珠菌腹膜炎。深部感染可局限化，也可以造成继发性念珠菌血症。有限的数据提示，我们可能低估了侵袭性腹部念珠菌病的发生率。

念珠菌种类

近几十年念珠菌种类发生了改变。早年白色念珠菌占绝对多数，而现在仅占分离出的一半左右。光滑念珠菌已逐渐演变为北欧、美国以及加拿大的重要病原体，而近平滑念珠菌在南欧、亚洲以及南美逐渐更常见。菌种的变迁可能带来了治疗的改变，因为需考虑其对唑类与棘白菌素的敏感性。

不同菌种间毒力的差异是巨大的。近平滑与克柔念珠菌较白色念珠菌、热带念珠菌以及光滑念珠菌毒力低。这在近平滑念珠菌血症死亡率低，以及罕见克柔念珠菌感染中得到印证。尽管近平滑念珠菌毒力低，但由于其具有附着在医疗设备以及皮肤的能力，容易造成院内爆发流行。

念珠菌感染的免疫遗传学

大多数ICU病人没有侵袭性念珠菌病，尽管他们同样有危险因素。因此，基因多态性可能造成了某些人群易感。一项大型临床研究表明，在欧洲及北美人群，如存在toll样受体1-γ-干扰素途径的单核苷酸多态性，其发生念珠菌血症的风险增加。在对全基因组的筛查实验中，已发现3个与念珠菌血症易感基因。如果ICU患者携带2个或以上的这种基因，其发生念珠菌血症的风险是非携带者的19倍。

诊断

   诊断方法分为直接诊断法与间接诊断法。前者是直接取血或原本无菌的组织培养，后者包括标记物检测PCR法。没有哪一种方法是完美的。为了获得最大的准确度，常需联合使用这几种方法。

培养是目前唯一能后续做药敏试验的诊断方法。血培养的敏感度非常糟糕。根据尸检研究，其敏感度在21%至71%。同时培养耗时长，报告阳性结果时往往已处于病程晚期。但一旦报告阳性，应立即启动抗真菌治疗，并积极寻找播散灶。

念珠菌甘露聚糖抗原与抗甘露聚糖抗体，以及β-D-葡聚糖是检测侵袭性念珠菌病首选标志物。很多因素可干扰上述检验结果，造成假阳性，尤其是在健康人中以及病情轻微时。在侵袭性念珠菌病低-中度流行的环境中，β-D-葡聚糖试验的最大益处在于，其良好的阴性预测价值。

PCR法检测侵袭性念珠菌病仍缺乏验证与标准化，限制了其广泛应用。Nguyen等报道对于血培养阴性的深部念珠菌病，PCR法敏感度高达89%。现已有两种商业化的PCR检测方法，SeptiFast与全自动T2Candida Panel。后者在最近的一项临床研究中结果令人满意。

预防

鉴于侵袭性念珠菌病的高死亡率，对于具有高危因素的ICU特定患者的预防给药似乎是合理的。迄今为止，除了在特定的高危人群，很少有临床试验支持ICU患者预防性抗真菌。对于近期腹部手术以及复发性胃肠穿孔或吻合口瘘，氟康唑预防显示有效。预防性抗真菌能是念珠菌血症发生率降低50%，但并没有改善生存率。目前最大的挑战在于，如何挑选能从预防性抗真菌治疗中获益的病人或亚群，以避免药物滥用以及降低造成耐药的选择性压力。

最近的一项随机、安慰剂对照试验使用卡泊芬净预防ICU中具有侵袭性念珠菌病高危因素的患者。结果表明，试验组在念珠菌血症发生率、全因死亡率以及住院天数上同对照组没有差异。因此，预防性抗真菌应仅限于那些被证明获益的病人，比如胃肠吻合口瘘，胰腺移植或小肠移植，特定的肝移植患者（具有念珠菌病高危因素），以及新生儿念珠菌病高发地区的极低体重新生儿。

早期治疗

回顾性观察性研究提示早期经验性抗真菌治疗（根据症状或标记物）能降低侵袭性念珠菌病患者死亡率。近期的多因素分析也同样支持上述观点，认为早期合适的抗真菌治疗以及对感染源的控制是预后的主要决定因素。然而，尽管早期经验性治疗看似合情合理，迄今仍没有前瞻性研究证实上述观点。

更优化的策略包括根据预测法则来治疗，该法则基于临床危险因素、存在念珠菌定植以及血清β-D-葡聚糖检测的结果制定。但是至今为止，这种方法没能在前瞻性研究中显示能降低死亡率或减少住院天数。而且这些预测法则也不能随便照搬。因为预测法则的阳性预测价值过低，建议将其与非培养诊断试验用作评估患侵袭性念珠菌病的可能性的辅助指标。

抗真菌治疗的选择

治疗侵袭性念珠菌病可选药物有3类：唑类、棘白菌素以及两性霉素B。这些药物相互之间大多进行过对比研究，然而都是非劣效性研究。迄今尚无评估一种药物优于另一种或寻找最优化抗真菌策略的前瞻性研究。

早期的研究表明氟康唑、伏立康唑以及卡泊芬净同两性霉素B一样有效，且毒性明显降低，治疗中断也更少。这些研究终结了两性霉素B治疗念珠菌病的历史。米卡芬净被证明与卡泊芬净以及两性霉素B脂质体同样有效。

最近的研究提示棘白菌素对大多数侵袭性念珠菌病的治疗具有优势，尽管不作为正式证据。对7项关于抗真菌治疗的随机试验的荟萃分析值得关注。把30天全因死亡率作为共同的终点，这些研究发现，同三唑类或两性霉素B组相比，纳入棘白菌素组的患者具有更好的生存率以及临床成功率。这种结局的改善在感染白色念珠菌或光滑念珠菌的患者中更明显。如果用APACHE II评分来分组，除了最高评分组，所有使用棘白菌素的患者都有更好的获益。

一些使用了多因素模型的队列研究一致提示，使用棘白菌素治疗与拔除导管与更好的结局相关。另一些研究支持在ICU患者、深部念珠菌病患者以及特殊种类念珠菌患者（比如白念）中使用棘白菌素。然而，对于在近平滑念珠菌感染患者中使用棘白菌素与在其他种类念珠菌感染中效果相同的研究结论，我们应持谨慎态度，因为近平滑念珠菌是不如其他念珠菌对棘白菌素敏感的。

同唑类相比，不论感染类型、APACHE II评分以及念珠菌种类（除了近平滑念珠菌），

棘白菌素治疗均具有更好的临床结局。因此，棘白菌素应作为治疗首选。然后，一些学者仍认为，存在某些亚组，比如临床稳定、低危的患者，初始治疗使用氟康唑也是可接受的。并且，在一些情况下，三唑类可能更好，比如治疗脑膜炎、眼内炎以及泌尿系念珠菌病（棘白菌素的药动学限制）或先前长期暴露于棘白菌素的患者。

治疗疗程与降阶梯

关于抗真菌治疗的疗程以及何时从棘白菌素降为静脉或口服唑类治疗的研究极少。因为棘白菌素初始治疗可降低死亡率，过渡到唑类的基本条件是患者病情的稳定，而非鉴定出的菌种类别或其对唑类的敏感性（除了近平滑念珠菌）。

最近的一项4期试验探讨了早期降阶梯策略。使用5天静脉棘白菌素后，改为口服唑类治疗。降阶梯前提条件是血流中感染念珠菌已清除，对唑类可能敏感，患者病情稳定以及可以口服药物。结果是患者生存率同使用最短10天疗程棘白菌素组类似。然而，这些试验并不是以随机的方式进行的，并且使用唑类的患者病情相对较轻。

导管管理

支持念珠菌血症患者拔除导管的依据为：导管是念珠菌血症的主要危险因素，念珠菌粘附在导管上形成生物膜，以及观察到念珠菌血症持续存在直到拔管。然而并没有随机、盲法研究被设计用来评估拔除导管对死亡率等的影响，而且这种实验将来也不可能存在。回顾性研究结果差异较大。尽管一项研究没证明在启动治疗后24-48小时拔除导管有显著影响，多数研究还是支持在任意时间拔除导管与死亡率下降相关。因此，如果可行，拔除念珠菌血症患者的静脉内导管仍是明智的。

耐药性的出现

抗真菌治疗耐药的出现有两种原因：1、对具有天然耐药性菌种的筛选 2、原本敏感的真菌出现诱导耐药。第一种情况更为普遍。比如使用氟康唑后出现光滑念珠菌，棘白菌素过度使用后出现近平滑念珠菌。此外，低剂量使用唑类也可造成耐药。

现在越来越多的报道分离出对棘白菌素耐药的念珠菌，光滑念珠菌最为常见，其他如白色、热带以及克柔念珠菌等也有耐药的报道。近期研究揭示非血液分离的念珠菌对棘白菌素的耐药情况被严重低估，提示深部念珠菌病或许是棘白菌素耐药的潜在宿主。

结论与展望

近几十年来侵袭性念珠菌病防治策略发生了重大变化。流行病学改变以及耐药菌（对唑类与棘白菌素均耐药）的出现，值得警惕。侵袭性念珠菌病患者并不太可能从新的药物治疗中获益，联合使用临床预测法、非培养检测（比如PCR等）以及基因预测的早期干预策略可能获得更好的结果。现今，最急迫的是确定非培养诊断试验在早期经验性治疗中的角色。

早期经验性治疗是决定预后的主要因素。无论疾病的严重程度如何，棘白菌素对大多数患者是首选。治疗侵袭性念珠菌病的模式也发生转变：早期使用棘白菌素，其后根据病情稳定与否、菌种以及药物敏感性尽早降为三唑类。通过寻找最佳的治疗方法，我们或许将看到死亡率的下降。

Edited by Shang Y.

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