甘露醇的药理机制和特点，及其副作用

甘露醇的药理机制和特点，及其副作用

　　20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量为163是尿素的三倍，PH值为5-7。为高渗透压性脱水剂，无毒性，作用稳定。
　　甘露醇静脉注入机体后，血浆渗透压迅速提高主要分布在细胞外液，仅有一小部分（约为总量的3%）在肝脏内转化为糖元，绝大部分（97%）经肾小球迅速滤过，造成高渗透压，阻碍肾小管对水的再吸收；同时它能扩张肾小动脉，增加肾血流量，从而产生利尿作用。所以甘露醇对机体的血糖干扰不大对患有糖尿病的患者仍可应用。由于血浆渗透压迅速提高形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出。使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，防止半暗区组织不可逆性损伤而减轻神经功能损害，降低血液粘稠度，改善循环，故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床[。
　　甘露醇的降颅压作用，不仅是单纯的利尿，而且主要在于造成血液渗透压增高，使脑组织的水分吸入血液，从而减轻脑水肿、降低颅内压。
　　一般在静脉注射后20分钟内起作用，2-3小时降压作用达到高峰，可维持4-6小时。常用剂量为0.25-0.5克/kg.次成人一次用量。但多年的临床实践证明，甘露醇除了能引起低钾，诱发或加重心衰，血尿、肾功不全、肾功衰竭及过敏反应外还具有下列并发症：
　　⑴使脑水肿加重：甘露醇脱水降颅压有赖于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常脑组织内的水分，而对病损的脑组织不仅没有脱水作用，而且由于血脑屏障破坏，甘露醇可通过破裂的血管进入病灶区脑组织内，造成病灶内脑水肿形成速度加快，程度加重。对于脑缺血患者，由于缺血区血管的通透性增强，甘露醇分子易由血管内进入缺血区细胞间隙，同时由于甘露醇不能够被代谢，过多的积聚导致逆向渗透，从而使缺血区水肿加重。临床动物试验也证实5次以前有降低脑压，减轻脑水肿作用。5-7次后水肿反而加重。
　　⑵颅内压反跳明显：当血液内的甘露醇经肾脏迅速排出后血液渗透压明显降低从而使水分从血液内向脑组织内移动颅内压重新升高。
　　⑶颅内再出血加重：以往的观点认为脑内出血是一个短暂的过程大约为30-40分钟，随着血凝块的出现而停止；但随着影象学的不断发展和CT、MRI应用于临床后发现，大约有38%的脑出血患者的血肿在发病后24小时内，尤其是在6小时内继续扩大其扩大范围是约为33%。除了与机体本身的因素外，主要与不恰当的使用甘露醇有关。甘露醇造成再出血的主要原因为①甘露醇使血肿外的脑组织脱水后，可使血肿-脑组织间的压力梯度迅速加大，脑组织支撑力下降，从而使早期血肿扩大；②另一方面由于甘露醇将脑组织液迅速吸收入血液内发生短时的高血容量，使血压进一步升高，加重活动性脑出血。

其脱水剂的应用原则是：
　　(1)根据病人的临床症状和实际需要，决定脱水剂的用量和用法。并密切观察颅内压的动态变化，调整治疗方案，做到有效控制，合理用药。
　　(2)有意识障碍者，提示病灶范围较大，中线结构已受影响，可给予20%甘露醇125毫升，静脉滴注，q4-6h，并观察病情和意识障碍的动态改变，注意用药后症状是否缓解，以便调整用量和用药间隔时间。
　　(3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌张力逐渐降低，出现对侧锥体束征或去大脑强直样反应时，为病灶扩大或中线结构移位加重的征象。除应给予20%甘露醇250毫升静脉滴注，进行积极的脱水治疗外，并应加用速尿40mg,并可短期内加用地塞米松10～20毫克静脉滴注，每日1～2次，以上两药可同时或交替应用。
(4)临床症状较轻，病人神志清楚，无剧烈头痛、呕吐，眼底检查未见视乳头水肿者，尤其是腔隙性脑梗死或小灶脑梗死可暂不用脱水剂。
　　(5)脱水剂一般应用5～7天。但若合并肺部感染或频繁癫痫发作，常因感染、中毒、缺氧等因素，而使脑水肿加重，脱水剂的应用时间可适当延长。
　　应用脱水剂的过程中，既要注意是否已达到了脱水的目的，又要预防过度脱水所造成的不良反应，如血容量不足，低血压，电解质紊乱及肾功能损害等

总 结
　　1：用药时机　不推荐甘露醇用作预防脑水肿。
　　对甘露醇的使用时机还没有统一的观点,还有待于大规模的前瞻性研究。
　　随着CT和MRI的广泛应用,发现血肿明显扩大的患者比例较高。血肿的扩大至少与血压增高的程度、凝血功能、出血部位以及血肿形态等因素有关。而一旦怀疑有活动性出血,甘露醇的使用应十分谨慎。因为甘露醇使血肿以外的组织脱水后,可使血肿-脑组织间的压力梯度迅速增大,从而促使血肿扩张或加重活动性出血,导致临床症状恶化。有人建议脑出血患者首次CT检查后应采取积极的措施,维持患者的生命体征,严密观察病情变化,24～48小时后复查CT。若病情及血肿大小均稳定,则可使用甘露醇等渗透性药物,以帮助减轻脑组织水肿。目前,对甘露醇的使用时机还没有统一的观点,还有待于大规模的前瞻性研究。我们认为对脑出血患者甘露醇的应用时机,应考虑患者病情及血肿的大小及部位等,注意个体化。
　　对于脑出血：这个时间窗应是指从血管破裂出血开始到形成凝血栓子不再出血为止。在这段时间内应用甘露醇是危险的。因为高渗的甘露醇会逸漏至血肿内，血肿内渗透压随之增高，加剧血肿扩大，对脑细胞损害加重，并有可能酿成恶果。一般6h后使用，但不能一概而论，要根据具体情况。只要有活动性颅内出血，甘露醇应用就是禁忌。
2：滴速问题
　　滴速越快，血浆渗透压就越高，脱水作用就越强，疗效会越好。然而要注意患者的基础疾病。有心功能不全、冠心病、肾功能不全的患者，滴速过快可能导致致命疾病的发生。短暂的血容量升高可能引起急性心功能不全;过多的利尿可导致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，会引起急性心肌梗死、脑梗塞。过快的滴速可能对肾功能有损伤作用。一般要求在20min内滴完。要根据每个患者的不同情况而定。
3：用量问题
　　甘露醇作为降颅压药应用于临床由来已久,但对其用药剂量尚有争论,目前有以下几种观点:
　　1使用甘露醇主张大剂量1.0g/kg。Wise等曾认为大剂量1.0g/kg为有效剂量,有效时间为4～6小时。用***犬实验,通过监测颅内压发现甘露醇降颅内压最佳剂量亦为1.0g/kg,但有效时间90～120分钟。他们认为对重症颅内压升高的患者,如需要迅速有效地降低颅内压时,甘露醇剂量以1.0g/kg为宜,用药时间应在120分钟内重复给药。但也有人认为,甘露醇的剂量最大只能达每6小时1g/kg,没有必要再加大剂量或缩短用药间隔,超过此剂量不能增加脱水作用,而只能增加副作用。
　　2有人主张使用小剂量甘露醇(0.2～0.5g/kg)。认为小剂量甘露醇降低颅内压作用与大剂量相似,
且可避免严重脱水、渗透失衡以及在大剂量时发生甘露醇外渗。临床观察均发现采用0.5g/kg的小剂量甘露醇治疗急性脑血管病,疗效与大剂量相仿,且无毒副作用发生。采用首剂甘露醇0.75g/kg,以后每2小时给0.25g/kg或直到血浆渗透压超过310mOsm/L,这种有规律和频繁使用甘露醇,颅内压变化较平稳。目前多数学者认为,急性脑血管疾病患者往往合并心肾功能的损害,大剂量甘露醇使肾血管收缩增加心肾负担。小剂量甘露醇扩容,利尿,扩张肾血管,对肾脏有保护作用,且小剂量甘露醇降颅压作用与大剂量相似,因此小剂量甘露醇治疗急性脑血管疾病是安全有效的
　　用量小脱水降颅压作用就小，用量大、滴速快其副作用就相应增高。应根据患者的具体情况认真对待。小灶出血，可用20%的甘露醇125～150ml较快速静滴，每日2次或q8h。比较大的出血灶或严重的缺血性脑水肿可用到125-250ml q4-8h。并要考虑其基础疾病。有心功能不全、冠心病、肾功能不全倾向的要慎用。并根据不同情况适当加用速尿或/和白蛋白。如果患者有明显的心，肾疾病应优选速尿。一部分动物试验证明125ml与250ml其脱水作用无明显差异，但也有试验表明剂量大者脱水作用有一定程度的增加，有量效关系。最佳能够使病人血浆渗透压300-320mOsm/L之间
4：使用多长时间　一般7±3天，个别严重者14±3天
5：甘露醇的反跳机理及防范措施
　　甘露醇的半衰期为(1.23±0.22)h,分布容积(Vd)为426.79ml,药物动力学特性表现在体内消除快,分布不很广泛。蔡明虹等[11]研究表明,脑脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢,甘露醇可以透过血脑屏障,并在脑脊液中滞留,当血中甘露醇浓度降低时,脑脊液中甘露醇仍保持较高浓度,形成新的渗透梯度,从而引起脑压反跳。反跳时间多在给药后1小时。进一步的研究发现,高剂量组(760mg/kg)用药1～1.5小时后出现不同程度的反跳现象,测脑脊液中甘露醇浓度(0.91±0.64)mmol/L;而低剂量组(400mg/kg)无反跳现象,脑脊液中甘露醇浓度较低为(0.65±0.53)mmol/L,且脑压下降百分率优于高剂量组。颅内高压患者静注甘露醇降脑压时,剂量以400mg/kg,输入速率不要超过50mg/(kg?min)为宜,这样既可达到最佳降压效果,又可防止脑压反跳。

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