药源性味觉障碍

味觉障碍（Taste disorder）

近年来，味觉生理、临床及测试研究取得了不少进展，国内外临床医生开始重视味觉障碍的诊断和处理。在各类味觉障碍中，药物所致味觉障碍最常见。现就药源性味觉障碍临床研究现状作一综述。


1.三环类抗抑郁药(TCA)和抗精神病药:抗抑郁药副作用之一是损伤味觉。Schiffman[1]通过在舌局部应用药物，评价了四种抗抑郁药氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、多虑平和丙咪嗪对味觉的影响。分别应用这四种药物的年轻人味觉发现阈浓度分布为从0.1mM到0.2mM。较没有局部用药的老年人味觉发现阈高 7.71倍。上述TCA药物浓度从1 mM 到 5mM，在大范围内对味觉刺激起阻断反应。TCA在味觉受体水平对其它味觉的特定抑制导致味觉减退和味觉丧失的临床报告。Schiffman[2] 研究了阿米替林对味觉的影响，表明：连续舌体给予较间歇给予时对味觉影响大，这种药物倾向于以不同程度影响各种味觉特性，在间歇应用药物时，只对盐的味觉减低。

Schiffman[3]试验了6种抗抑郁药物尝味情况，包括阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、多虑平、三甲丙咪嗪。这6种药物能在0.1mM被年轻和年老的个体察觉（发现阈）。在比发现阈高4倍浓度时，这些药有苦味，象其他讨厌的味道一样。口腔接触这些药物不仅产生药物本身的味道，而且改变对其它化合物（如氯化钠、蔗糖）的味觉感受。结果显示：味觉减弱和味觉障碍可以由抗抑郁药物产生。对新一代抗抑郁药如氟西汀、帕罗西汀等对味觉影响未见报告。

抗精神病药物致口腔干燥综合征[4]，进而影响味觉。伊藤等[5]治疗精神分裂症伴味觉丧失,用柴胡龙骨牡蛎汤浸膏颗粒剂及大黄甘草丸治疗，3个月后味觉恢复3成，用药一年后，味觉完全恢复正常。忧郁症伴味觉丧失，用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗3个月后味觉恢复正常。Henkin[6]报告苯妥英可致味觉丧失。Bigeleisenb (1999年)报告了利多卡因注射后罕见的金属味觉表现。

薛月琴等[7]对220例精神病患者口腔粘膜发病情况做了相关性调查。结果：总患病率为44.55%。对照组患病率为6.36%。精神病患者的口腔粘膜病发病率明显高于健康对照组 ( X2 =49, P<0.005)。以精神分裂症患者发病率最高，有78例占35.45%。提示抗精神病药应用导致了口腔粘膜疾病，进而影响了味觉。临床上可以观察到应用氯丙嗪的病人，口干、味觉减低或丧失，但对于氯丙嗪等传统抗精神病药物和氯氮平、维思通等非传统抗精神病药对病人口腔粘膜及味觉影响的深入研究未见报告。苯二氮卓类、锂盐有报道可引起味觉障碍，未见专题研究报告。
2.化疗药物:癌症患者经化疗后有 36%-71%出现味觉改变，感觉食物味道象砂纸、金属、纸板或感觉过于咸、酸、甜、苦或无味道，往往影响生活质量。Wickham[8]设计了一个横剖面调查方案，在11个城市或郊区的肿瘤中心门诊，对284位至少接受过2个化疗周期的成年肿瘤病人进行了问卷式调查。由护士采集信息，调查员进行描述性统计，标出Searman 相关系数和单因素方差分析等。结果显示：68%的病人(ｎ=193 )出现味觉改变，症状最突出的是味觉缺失(36%,ｎ=102 )或出现金属味（31%,ｎ=89 )，诉苦、咸、甜、酸味感觉不正常者分别为9.5% (ｎ=27 ),7.4%(ｎ=21 )、6.7%(ｎ=19 )和5%(n=14)。顺珀和阿霉素引起味觉改变的报告最多。该研究肯定了化疗对味觉改变的作用。病人用5-氟尿嘧啶治疗时，甜发现阈提高，结束治疗后又降低。

3.治疗人类免疫缺陷病毒 (HIV)核苷类药物和蛋白酶抑制药: Schiffman[9]对目前流行的治疗HIV的核苷类药物（齐多夫定、地丹诺辛、斯塔夫定、拉米夫定)对味觉影响进行了研究，18例未治疗的HIV阳性的患者和41例健康人参加味觉发现阈测定。全部核苷类药物感觉为苦味伴有金属味、酸味、收敛感和冷感。齐多夫定发现阈最低，HIV感染病人发现阈为1.47mM,对照组为2.15mM。在 HIV感染者和对照组之间对四种药物的发现阈差别无显著意义。但是值得注意的是HIV感染者评价四种药物浓度四倍于识别阈时的苦味感觉较对照组更强烈，即较对照组感到更苦。该研究提示某些疾病状态下，药物对味觉的作用不同。值得提出的是，该研究观察了识别阈以上(superashreshold)刺激对味觉的影响。

Schiffman[10]又研究了治疗HIV的蛋白酶抑制药(印地那韦、利托那韦、沙奎那韦、那非纳韦)的味觉特性。发现这四种药物能够改变对其它多种味觉化合物的味觉感受。这一结果和临床发现一致。

4.抗生素和抗炎药: Schiffman[11]报告了抗生素和抗炎药对味觉的影响。定量研究了6种非类固醇药和13种抗生素药对味觉的影响。6种非类固醇药：双氯芬酸、苯氧苯丙酸、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、舒林酸。13种抗生素：阿昔洛韦、氨比西林、阿托喹酮、氨苯砜、氟啶酸、乙胺丁醇、洛美沙星、氧氟沙星、戊双脒、羟乙基磺酸盐、乙胺嘧啶、磺胺甲恶唑、四环素、甲氧苄胺嘧啶。将药物直接涂布到舌尖的表面，模仿药物到唾液的情况，观察对味觉的直接效应。发现这些药物的味道被感觉为苦、金属味、酸或无味。对于上述三分之一被试验的药物，老年被试者较年轻被试者发现阈值高。感染HIV 的病人组发现阈值与年轻对照组统计学无差异;但是感染HIV 的病人的药物识别阈比年轻被试者高四倍。以上多数的药物直接应用到舌头上也改变对其他的化合物味觉感受强度(例如NaCl ,柠檬酸)。Golka[12]等报告了解热镇痛药治疗导致的可逆的局部味觉丧失。Duxbury[13]报告了与特比纳芬相关的持续味觉损伤。为回顾性，未作定量研究。

5.血管紧张素转换酶抑制剂:[14-15]长期服用或大量应用时，卡托普利0.1%-3%发生味觉障碍,另有报告2%-4%。依那普利为0.5%。有作者称补充锌制剂有效。此类药物引起味觉障碍的报道最早最多。

6.其他药物:Ratrema[16]从1985-1997年，收集到味觉紊乱305例。病人平均54.4岁并且58%是女性。被发现的主要药物是:转换酶抑制剂、特比纳芬、佐匹克隆、青霉胺、咪唑衍生物、喹啉、大环内酯类抗生素、甲亢平、钙离子阻断剂、血管紧缩素。这些药物对病人60.3%是有效的。抗高血压类药物、甲硝唑、二甲双胍、金制剂均能引起金属味觉。在一些病例中只要身体适应了药物，一些被改变的味觉会消失。在另一些，却会与服药的时间一样长。
目前已报告可以引起味觉障碍的药物 较常见：尼莫地平[17]（大于180mg/d时常见）,硝苯啶、卡托普利、依纳普利、硝苯地平、甲硝唑、美诺、乙酸氟卡胺、酮康唑、伊曲康唑、氧氟沙星、、青霉胺、特比萘芬、二甲双胍、乙酰唑胺、长比马唑、苯二氮卓类、锂制剂、金制剂、喹诺酮类抗菌药、抗病毒类等。较少见：盐酸二氢埃托啡、硝酸异山梨醇酯、培哚普利、佐匹克隆、秋水仙碱、洛沙坦、科素亚等。
7.机理：Clapp[18]报告了苦味觉转导标志成分IIIP3(inositol 1,4,5-trisphosphate ,IP3，三磷酸肌醇）受体免疫化学证据。药物苦味刺激与味蕾顶膜互相接触时,通常发生味觉细胞去极化，Ca2+内流，递质释放,继而作用于味觉传入神经。简单的刺激如盐或酸通过直接作用而使味觉细胞产生去极化。相反地，比较复杂的刺激如蔗糖、氨基酸和诸多的苦味剂作用于G蛋白耦联受体，发动胞内级联反应，以Ca2+内流或Ca2+从胞内钙池释放而告终。IP3是苦或甜味转导中的重要第二信使。钙离子阻断剂引起的味觉障碍可能与阻断钙内流有关。

药物可能通过受体阻断、影响局部递质代谢和味觉传入神经影响味觉。目前还缺乏深入研究，机理多数不明。随着味觉定量测试技术的进步，此类问题会有突破[19]。临床观察高龄和低体重的病人多发。含巯基的化合物如青霉胺和卡托普利可能引起是体内铜消耗过量,进而引起味觉异常。治疗类风湿、Wilsons病头6周可引起一过性味觉丧失，后者发生率较前者少。无巯基的血管紧张素转化酶抑制剂也可发生，但发生率低。

有人认为，药物性味觉障碍的产生机理是因药物络合物的作用，使体内的锌被过度排泄所致。临床应用锌剂治疗有效是主要证据。口腔干燥[3]是味觉障碍的一个重要原因。口腔干燥导致舌萎缩、涎腺炎、皲裂和口臭。这几种病理改变可以引起味蕾功能异常，导致味觉障碍。

8.诊断:其诊断要点为：(1)用药后出现味觉障碍；(2)停药后减轻或消失；(3)无舌神经和中枢损伤证据；(4)味觉测试证实味觉发现阈和识别阈升高或减低。通常应用滤纸盘法测舌前2/3味阈值。已有应用舌局部自动(计算机)味觉定量测试系统进行味觉障碍分型诊断的报告[19-20]。应用电味觉仪测试电味阈，对于排除神经器质性原因有重要意义。定性测试，可采用化学溶液舌面点滴法。常应用不同浓度的氯化钠、柠檬酸、蔗糖、奎宁溶液。

9.临床意义和治疗:味觉障碍不是药物的严重副作用，但是它能降低生活质量、营养状况和减低治疗依从性。味觉与摄食行为密切相关，味觉障碍将会影响进食行为。这对低体重患者、老年人、伴某种疾患的患者尤为重要。Schiffman博士说：味觉是老年人的大问题，我们可以矫正视力，提高听力，但我们很难恢复我们的味觉和嗅觉。及时更换或减少药物用量是主要措施。早期识别非常重要。持续较长时间的味觉障碍，治疗效果差。及时停药多数能恢复，有时数月恢复，老年人恢复慢，可能迁延。

10.结语:尽管对于药物与味觉障碍已经进行了不少研究，但总体上看仍然是初步的，有许多问题没有解决。如各种味觉遗传分型（味盲者、味敏者、味适中者）、性别、内分泌状态、脑器质改变等与药物性味觉障碍的关系等，尚需进一步研究。

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相关文献。。。

药物引起的味觉障碍不可忽视
味觉、嗅觉、视觉和听觉是人体感觉系统的重要组成部分。药物引起的味觉障碍（drug-induced taste disorders）是指由于药物的使用导致味觉功能丧失、味觉异常改变和味觉减退。味觉丧失是指分辨咸、甜、酸和苦物质的能力丧失。味觉异常改变包括正常食物味道变酸、变苦、乏味等，对具体味道难以判断，甚至有金属味或其他怪味等。味觉减退则指对味觉的分辨能力降低。

　　由于药物引起的味觉有时可影响患者的生活质量，甚至通过影响患者用药依从性而影响药物的治疗效果，因此，医务人员和患者知晓药物引起的味觉障碍有关知识对于增加治疗的依从性，提高患者的生活质量，提高治疗效果具有重要的临床意义。

　　致味觉障碍的药物

　　药物引起的味觉障碍通常可影响全舌和腭的味觉感受器。临床使用的药物中，很多可以引起味觉障碍。

　　抗感染药物 氨苄西林、阿奇霉素、环丙沙星、克拉霉素、依诺沙星、乙胺丁醇、甲硝唑、氧氟沙星、诺氟沙星、磺胺异恶唑、替卡西林、四环素、米诺环素、特比萘酚、灰黄霉素、克林霉素、头孢乙氰、头孢羟氨苄、头孢孟多酯钠、头孢泊肟酯、头孢氨苄、氯己定、普鲁卡因青霉素、哌拉西林、阿昔洛韦、金刚烷胺、更昔洛韦、干扰素、印地那韦、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、吡罗达韦（pirodavir）、奥司他韦（oseltamivir）、扎西他宾(zalcitabine)、双脱氧腺苷（didanosine）、膦甲酸、碘苷、齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、伊曲康唑、氟康唑等。

　　心血管药物 胺碘酮、氨利隆、培哚普利、培他索洛尔、卡托普利、福辛普利、硫氮卓酮、依那普利、培哚普利、氯沙坦、硝苯地平、尼莫地平（剂量高于180mg/d时常见）、尼索地平、氨氯地平、硝酸甘油、普罗帕酮、普萘洛尔、托卡胺（妥卡尼，tocainide）、氟卡尼（flecanide）、莫雷西嗪、普鲁卡因胺、二氮嗪、硝异山梨酯、甲基地高辛、呋塞米、阿米洛利、依他尼酸、氢氯噻嗪、乙酰唑胺、螺内酯等。

　　神经精神系统药物 阿普唑仑、丁螺环酮（buspirone）、阿米替林、氯丙咪嗪、帕罗西汀、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、地昔帕明、三甲丙咪嗪、去甲替林（nortriptyline）、卡马西平、苯妥因钠、托吡酯、锂、氯氮平、三氟哌嗪、苯丙胺（amfetamine）、安非他酮、右苯丙胺（dexamfetamine）、哌甲酯（methylphennidate）、右旋左匹克隆（eszopiclone）、咗吡坦、舒马曲坦、那拉曲坦（naratriptan）、利扎曲坦（rizatriptan）、艾司唑仑、三唑仑、巴氯酚、东莨菪碱、非氨酯（felbamate）、氟奋乃静、利培酮、培高利特、曲唑酮、舍曲林、溴隐亭、左旋多巴、苯海索、苯环唑啉、佐匹克隆、氟甲沙明以及苯二氮卓类（如氟西泮、氟硝西泮、奥沙西泮）、苯丙胺等。

　　抗肿瘤药物 据报道，癌症患者经化疗后有36%~71%会出现味觉障碍，最突出的是味觉缺失（36%），感觉食物像砂纸、纸板，有金属味（发生率31%），或感觉过于咸、酸、甜、苦（发生率5%~9.5%）或无味道，进而影响患者的生活质量。顺铂和多柔比星引起味觉障碍的报道最多，卡铂、环磷酰胺、氟尿嘧啶、左旋咪唑、甲氨蝶呤、替加氟、长春新碱、博来霉素、镓、氮介、卡氮介等都可致味觉功能低下。

　　解热镇痛抗炎药 金诺芬（auranofin）、倍氯米松、布地奈德、秋水仙碱、地塞米松、氟尼索松（flunisolide）、氟替卡松、金制剂、青霉胺、阿司匹林、双氯芬酸、甲氯芬那酸、保太松、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬（flurbiprofen）、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、二氢埃托啡等。

　　内分泌系统用药 卡比吗唑、甲巯咪唑、左甲状腺素钠及其相关化合物、丙硫氧嘧啶、甲苯磺丁脲、二甲双胍、苯乙双胍、格列吡嗪等。

　　调脂药物 阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、考来烯胺、吉非罗齐、氯贝丁酯等。

　　抗组胺药物和减充血剂 氯苯那敏、氯雷他定、特非那定、异丙嗪、伪麻黄碱、去氧肾上腺素、oxmetazolime等。

　　其他药物 苯佐卡因、利多卡因、普鲁卡因、芬氟拉明、马吲哚、苯甲曲嗪、戒烟药烟碱、胰酶、丹曲林（dantrolene）、抗胆碱药物、比托特罗（bitolterol）、吡布特罗（pirbuterol）、马来酸双氢麦角碱、美托拉宗、左旋咪唑、甲氧氯普安、奥美拉唑、门冬氨酸鸟氨酸注射液、纳洛酮等。

　　致病机理

　　药物通过直接或间接途径影响味觉感受器而导致味觉障碍，已知的途径可能有：药物本身的味道；通过直接的或继发过程（例如酸通过胃食管反流）而损害味觉受体；免疫抑制和有关的后遗症(如口腔念珠菌病)的影响；紊乱的神经元冲动散播（如通过影响钙内流，使外周神经元脱髓鞘）；神经递质功能改变；与味觉相关的更高级的感觉信息过程改变；口腔黏膜的干燥限制了化学物质通过受体部位；抗精神病药物可致口腔干燥综合征而影响味觉；改变唾液和黏液成分的产生和化学组成，虽然唾液的基本作用是提供口腔水分并起滑润作用，但它对于缓冲酸碱及增加可溶性化学物质到味觉受体是必需的；在药物所致味觉功能低下的患者中，约50%的患者血清锌浓度是降低的，其原因可能是药物及其代谢产物与锌形成水溶性络合物，或某些药物增加尿中锌的排泄，从而导致体内锌不足而引起味觉障碍。

　　预防与处理

　　预防应从多方面入手。首先，可改变饮食结构，多食富含锌的食物，如牡蛎、猪血、猪肝、肉类、芝麻、松蘑、黄豆等。其次，测定血锌浓度，如果血锌浓度低可通过加服锌制剂以提高血清锌浓度。第三，如果明确了致味觉障碍的药物，应在医生的指导下减量使用看能否改变味觉障碍状况，如无效则换用作用相同而致味觉障碍作用低或无此作用的药物。

　　多数情况下味觉障碍与药物剂量呈相关性，减量或停药后可恢复，如果药物引起的障碍严重到影响生活质量，就应该考虑停药。锌制剂可纠正药物引起的味觉障碍，茶碱、氟化物、镁等促进环磷酸鸟苷(cAMP)合成的药物对部分患者也具有较好疗效。有报道称口服柴胡龙骨牡蛎汤（浸膏、颗粒剂）及大黄甘草丸治疗3个月，可使抗精神病药物所致的味觉障碍恢复30%，用药1年后，味觉障碍完全恢复。

　　总之，能引起味觉障碍的药物种类不少，但以抗感染药物、心血管药物、神经系统药物、抗肿瘤药物多见。虽然药物引起味觉障碍的临床后果并不严重，但能影响患者的生活质量和营养状况，降低患者对治疗的依从性，从而影响药物的治疗效果，因此预防和积极处理药物引起的味觉障碍具有重要的临床意义。
来源：中国食品药品网