《药物警戒快讯》 2009年第8期（总第70期）

药物警戒快讯

2009年7月21日第8期（总第70期）

内容提要

美国FDA警告厄洛替尼的严重不良反应
美国采取措施加强美沙酮的安全使用
美国修改说明书警告肉毒杆菌素产品风险
美国FDA更新头孢曲松安全信息
美国修改非甾体抗炎药说明书警告严重不良反应
过多使用非甾体抗炎药可能增加认知障碍
FDA审查结果表明舍吲哚片可能导致心脏性猝死


美国FDA警告厄洛替尼的严重不良反应

2009年4月，美国OSI制药公司和Genentech公司发布致医疗卫生人员的信，警告厄洛替尼（erlotinib，商品名：Tarceva/特罗凯）的严重不良反应。

厄洛替尼单药可用于治疗先前接受过至少一种化疗方案并且失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，也可以和吉西他宾联合使用，作为局部晚期、可切除性或转移性胰腺癌的一线治疗药物。

根据临床研究和上市后不良反应报告，在厄洛替尼处方信息的警告和注意事项部分已增添了以下信息：

l 患者服用厄洛替尼后出现胃肠穿孔，甚至死亡。患者如果同时使用抗肿瘤血管生成剂、皮质类固醇、非甾体抗炎药和/或接受紫杉烷类化疗方案，或之前有过消化性溃疡或憩室病史，会存在较高的风险。出现胃肠穿孔的患者应永久性停止使用厄洛替尼。

l 患者服用厄洛替尼后皮肤出现大疱、水泡和剥脱性皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、大疱型表皮坏死松解症，甚至还有一些死亡病例。发生严重皮肤大疱、水泡和剥脱性皮炎的患者应中止厄洛替尼的使用。

l 视觉障碍：患者使用厄洛替尼期间出现角膜穿孔或角膜溃疡。其他视觉障碍还包括睫毛生长异常、干燥性角膜结膜炎或角膜炎，这些都是角膜溃疡、角膜穿孔的风险因素。患者若出现急性视觉障碍或视觉障碍恶化，如出现眼睛疼痛，应中断或停止使用厄洛替尼。

厄洛替尼产品说明书的“用法用量”部分现已修改，加入了在何种情况下中断用药的说明，相关说明在警告和注意事项部分也有描述。

（FDA网站）

美国采取措施加强美沙酮的安全使用

为应对因美沙酮使用不当而导致中毒死亡数量增加的问题，美国药物滥用与心理健康服务局（SAMHSA）和美国食品药品监督管理局（FDA）于2009年4月28日启动了一项美沙酮安全使用计划。

这项以“怎样安全使用美沙酮”为主题的公共服务项目旨在使消费者、医护人员了解美沙酮作为镇痛和断瘾治疗药物的安全使用方法，以及存在哪些错误用法。

美沙酮是一种人工合成的阿片类药物，数十年来一直被用于减少戒毒者的戒断症状。但近期美沙酮被作为一种镇痛药，越来越多地开具给那些使用其他非麻醉类镇痛药不能改善症状的中-重度疼痛患者。而最近引起更大问题的正是美沙酮作为止痛药的使用。

根据美国疾控中心的数据显示，近年来，与美沙酮相关的中毒死亡率增加了两倍多，从1999年的4%增至2004年的14%，并且中毒死亡病例数量较其他麻醉药增长迅速。

导致美沙酮过量部分是由于该药物在体内的蓄积作用。服用美沙酮的患者通常会在4-8小时内感觉疼痛得到缓解，但和其他麻醉类镇痛药不同的是，单剂美沙酮在体内停留的时间能达到8-59小时，因此，如果频繁使用、使用剂量过大或与某些药物伍用，美沙酮可能在体内蓄积而达到中毒浓度。

SAMHSA药物滥用治疗中心主任Westley Clark博士表示，“美沙酮安全使用计划的资料简要地说明了如何在镇痛或断瘾治疗中正确使用该药物。此次培训的目的是为了使所有患者和处方人员能够安全使用美沙酮。”

美沙酮被用于治疗麻醉药成瘾时，必须由SAMHSA认证，由毒品强制执法局（DEA）登记的项目/诊所来分发。但用作止痛药时，可由任何‖级管制药品处方登记医生开具，并可以由任何已经过认证并在DEA登记的药房发售。

分发给公众和医护人员的美沙酮使用指导资料包括英文和西班牙双语的手册一本、公告一张和情况说明书一份。此外，向疼痛患者发售美沙酮的药房还会分发一份销售说明。

有关该计划的更多信息参见www.dpt.samhsa.gov/methadonesafety。

（FDA网站）

美国修改说明书警告肉毒杆菌素产品风险

鉴于肉毒杆菌素（botulinum toxin）产品的严重不良事件报告，2009年4月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对所有此类药品的说明书进行修订，增添黑框警告，并制定风险评估和减缓策略（REMS）。

FDA之所以采取该措施，是因为肉毒杆菌素的毒素可能从注射部位扩散至身体其他部位，从而引起类似于肉毒素中毒的症状，包括乏力或肌无力、声音嘶哑或语言障碍、说话含糊不清、不自主排尿、呼吸不畅、吞咽困难、复视、视力模糊和眼睑下垂。这些报告的症状大部分出现在使用该药物治疗肌肉痉挛的脑性麻痹患儿中（该使用尚未得到批准）；同时，用于成人治疗时也会出现这些症状。采取措施的另一原因是可能将目前上市的三种肉毒杆菌素产品相互替代而产生严重风险。

FDA药品评估和研究中心神经学药品部主任Russell Katz 博士表示，“对此类药品说明书进行更新将有助于医护人员和患者更好地了解药品的风险和效益。肉毒杆菌素有益于患者，但也可能引起严重的健康问题。对于提供或使用这些药品的人员来说，了解这些风险是十分重要的。”

此项措施涉及的产品包括Allergan 公司生产的Botox和Botox Cosmetic（A型肉毒杆菌毒素）；Solstice Neurosciences 公司生产的Myobloc（B型肉毒杆菌毒素）；以及 FDA新批准的Ipsen Biopharm Ltd 公司生产的Dysport（abobotulinumtoxin A）。

经FDA批准，Botox、Myobloc和Dysport可用于治疗颈部肌张力障碍（表现为颈部肌肉重复收缩），Botox Cosmetic和Dysport被FDA批准用于暂时性减少眉间皱纹。此外，Botox被批准治疗严重腋下出汗（原发性腋窝多汗症）、内斜眼（斜视）、异常的局部抽搐和眼皮抽搐（眼睑痉挛）。

FDA已通知Botox和Myobloc制药商对产品说明书进行修订，并制定REMS，以确保产品效益大于风险。FDA在批准Dysport的同时已要求制定REMS。每种产品的REMS将包括“用药指南”和“沟通计划”。为了评估毒素扩散的风险，FDA还要求制药商收集此类药品在治疗儿童和成人肌肉痉挛时的安全数据。

肉毒杆菌素用于治疗肌肉痉挛并未经过FDA批准，并且治疗肌肉痉挛所使用的剂量常常远大于FDA批准的推荐剂量。当使用剂量相当于或低于用于治疗颈部肌张力障碍的剂量时也会出现与毒素扩散相同的症状。关于此类药品获准用于减少眉间皱纹，FDA还未接到任何严重不良事件报告。

使用肉毒杆菌素的医护人员应该了解以下信息：

l 各种肉毒杆菌素产品说明书中活性单位（Unit）所代表的药品效能是不同的；

l 提醒患者或其监护人员警惕使用肉毒杆菌素后可能出现的上述症状；

l 了解这些不良反应早在用药后数小时后、晚在治疗数周后都可能发生；

l 告诉患者如果出现以上任何症状，应立即就诊。

（FDA网站）

美国FDA更新头孢曲松安全信息

2009年4月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）对头孢曲松的安全信息做出更新，强调在该药品处方信息的警告、用法用量、禁忌和临床药理部分的重要修改。

根据FDA之前收到的新生儿死亡的病例报告，此次信息针对之前（2007年9月）的警讯进行了更新，说明头孢曲松和钙剂的相互作用。

根据FDA的要求，头孢曲松的制药商罗氏公司开展了两项体外试验，用以评估头孢曲松与钙剂在输液容器及输液管中混合所产生的头孢曲松-钙沉淀物的风险。这两项试验是在新生儿和成年人的血浆中加入不同浓度的头孢曲松和钙剂（包括高于这些药物能够在体内达到的最高浓度），从而评价产生沉淀物的可能性。根据试验结果，FDA提出以下建议：

l 28天及28天以下的新生儿不得在使用头孢曲松的同时静脉给予钙剂，不得在使用或将要使用含钙的静脉注射药品时给予头孢曲松；

l 大于28天的患者可以连续使用头孢曲松和含钙溶液，但应在二组输液之间使用可配伍的溶液充分冲洗输液管；

l 对于任何患者，都不能在静脉输液器的“Y”接头处同时给予头孢曲松和含钙注射液。

FDA此前的建议是，对任何年龄段的患者都不得在48小时既使用头孢曲松又使用钙剂。目前FDA则建议头孢曲松和钙剂可以按照上述方法同时给予28天及28天以上的患者，因为在这些人群中产生沉淀物的风险较低。

此外，FDA再次强调了2007年9月提出的以下建议：

l 不能将头孢曲松与含钙溶液混合，如林格氏液（Ringer's solution）、哈特曼氏液（Hartmann's solution）、含钙的静脉营养液，因为会导致微粒的形成；

l 尚无静脉注射头孢曲松与口服钙剂、肌肉注射头孢曲松与静脉或口服使用钙剂之间相互作用的相关研究。

（FDA网站）

美国修改非甾体抗炎药说明书警告严重不良反应

2009年4月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布一项最终规定，要求非处方类（OTC）解热镇痛药生产商对药品标签做出修订，增加相关的潜在风险警告，例如内出血和肝损伤。

药品标签的修改规定适用于所有OTC类解热镇痛药，包括含解热镇痛药成分的药品，如某些感冒药。涉及的药物包括对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生和酮洛芬。

FDA药品评估和研究中心非处方药品办公室主任Charles Ganley博士表示，“对乙酰氨基酚和其他非甾体抗炎药是儿童和成人的常用药品，可以有效退热并缓解轻度疼痛，如头疼和肌肉疼痛。然而，药品标签上必须清楚地说明这些药品的风险，以便消费者服用时能全面了解其潜在危害。让消费者知道如何安全用药、减少风险是非常重要的。”

根据最终规定，制药商必须保证在药品包装盒和药瓶上均有明显标示，说明这些药品的活性成分以及非甾体抗炎药可能导致胃出血或对乙酰氨基酚可能导致严重肝损伤的风险。

从2006年开始，一些制药商已经主动对药品标签做出了修订，但并没有将此次新规定的所有要求包括在内。例如，按照新的规定，应增加有关含对乙酰氨基酚药品的警告信息，指导消费者在同时开始服用抗凝药华法林之前应咨询医生。新的规定要求所有制药商自规定颁布日起一年内重新修订药品标签。

医学文献报道，有些人服用对乙酰氨基酚的剂量要大于药品标签的推荐剂量，还有些人在不知情的情况下会同时服用多种含有对乙酰氨基酚的药品。对乙酰氨基酚的过量服用会增加严重肝损伤的风险，饮酒也能增加这一风险。

患者服用非甾体抗炎药，并同时服用抗凝剂或类固醇药品可能会增加胃出血的风险。同时服用多种非甾体抗炎、服用非甾体抗炎药的剂量过大或时间过长、服药时饮酒也会使胃出血风险升高。

FDA咨询委员会将于2009年6月29-30日召开会议，讨论为降低过量服用对乙酰氨基酚而导致肝损伤的进一步措施。

（FDA网站）

过多使用非甾体抗炎药可能增加认知障碍

2009年4月23日《今日美国》（USA Today）报道，根据2009年4月《神经学》在线发布的研究结果，非甾体抗炎药并不会降低痴呆症的患病风险。事实上，过多使用此类药品可能会增加认知功能衰退的风险。在此次研究中，华盛顿大学健康研究中心和美国退伍军人事务部的研究人员分析了2736名平均年龄为75岁的健康老年人的数据。为了解他们是否出现痴呆症（包括阿尔茨海默病），研究人员对这些参与者进行了12年的跟踪随访，并对他们所使用的处方类和非处方类止痛药进行了评估，询问他们非甾体抗炎药的使用情况。在研究过程中，有476位老人出现了痴呆症，而在大量使用止痛药的老人中，痴呆症的发生率比少量或不使用止痛药的老人高出了66%。

调查员将继续对相对年轻人群进行更长期的研究，调查非甾体抗炎药是否可以预防或延缓痴呆症或阿尔茨海默病。

（DIA Daily）

FDA审查结果表明舍吲哚片可能导致心脏性猝死

2009年4月6日《今日医学要闻》（MedPage Today）报道，根据FDA的一项审查结果，作为治疗精神分裂症的有效安定药——舍吲哚片（sertindole，商品名：Serdolect）可能会导致心脏性猝死。在发布此项审查结果后，FDA将召开药品咨询委员会会议，决定这一风险是否会影响该药品的上市。该药品现已在其他国家用于治疗精神分裂症。

（DIA Daily）