药品不良反应与药源性疾病

反冲力 · 发表于 2009-7-30 08:31:03

药源性疾病（DID）又称药物诱发性疾病，是医源性疾病的主要组成部分。药源性疾病是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此产生各种体征和临床症状的疾病。它不仅包括药物在正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病，一般不包括药物过量导致的急性中毒。事实上，药源性疾病就是药品不良反应在一定条件下产生的较为严重的后果。近年来，随着新药品种的增多，新型中药制剂的涌现，非处方药物（OTC）的执行以及经济利益的驱动，药源性疾病发生率逐年增多，应引起全社会的关注。
一、药源性疾病的分类
药源性疾病目前尚无统一的分类标准，较多的是按照病因学分类、按病理学分类、按量效关系分类、按药物剂量及用药方法分类、按药理作用及致病机制分类等。
1  按病因学分类　按病因学分类是指按照引起药源性疾病的药品不良反应类型，将其分为与剂量相关的药源性疾病（A型药品不良反应）和与剂量不相关的药源性疾病（B型药品不良反应）。
2  按病理学分类　按病理学分类是指按照药源性疾病的病理学特点，将其分为功能性改变的药源性疾病和器质性改变的药源性疾病。前者指药物仅仅引起人体器官或组织功能的改变，这种变化多数为暂时的，停药后能迅速恢复正常，无病理组织变化。
3  按量效关系分类　按量效关系分类是指根据药理学和毒理学的量效关系概念进行分类，同时考虑药物对机体的影响和机体对药物的处置过程，将药源性疾病分为：量效关系密切型（A型）、量效关系不密切型（B型）、长期用药致病型和药物后效应型。这样的分类方法是比较合理的分类方法，但应用起来欠方便。
4  按给药剂量及用药方法分类　可将药源性疾病按给药剂量及用药方法分为以下三类：
（1）与剂量有关的反应：常与药物毒性和用药剂量有关，一般可以预测和逆转，其发生与药物制剂的差异如不同厂家的药品因附加剂不同所致生物利用度改变而致药源性疾病有关，也与药代动力学差异和药效学差异有关。
（2）与剂量无关的反应：此类反应一般难以预测和逆转，包括过敏反应、免疫学反应和药物遗传学的影响。
（3）与用药方法有关的反应：包括长期用药骤然停药所致反跳现象；联合用药时停用或改用具有酶促、酶抑、蛋白结合率高及药理作用强烈的药物；给药途径不当如泛影葡胺用于椎管造影可引起死亡，应缓慢静注的药物若静注过快常可致药源性急症或死亡等。
5  按药理作用及致病机制分类　可将药源性疾病按药理作用及致病机制分为四种类型：
（1）由药物的药理作用增强或毒副作用所致的药源性疾病。
（2）与正常药理作用完全无关，主要由药物的异常性及病人的异常性所致的意外特异性药源性疾病。
（3）由于药物相互作用所致的药源性疾病。
（4）由于药物的杂质、异常性及污染所致的药源性疾病。
另外，还可以根据药源性疾病发病的快慢分为急性药源性疾病和慢性药源性疾病；按照疾病所累及的器官系统分为药源性肝脏疾病、药源性肾脏疾病、药源性消化系统疾病和药源性血液系统疾病等。
二、诱发药源性疾病的因素
诱发药源性疾病既有病人本身的特异质、年龄、性别、饮食习惯等因素，又有药物方面的质量、给药剂量和疗程等因素，但从许多统计资料来看，不合理用药和机体易感性是重要原因之一。
1  不合理用药　由于正常用药情况下尚可引起不良反应，不合理用药更易导致对机体的损害。国外文献报道住院病人的处方用药错误发生率为12%，国内的不合理用药情况十分严重，主要表现为违反用药禁忌证、选药不当、用法不合理、配伍错误等。
临床上不合理用药引起药源性疾病的主要因素可概括如下：①不了解病人的用药史，如药物过敏史、遗传缺陷、家族史，随意给病人用药，可引起变态反应或其他不良反应；②联合用药时，忽视药物间的相互作用；③不注意患者原有疾病及机体重要脏器的病理基础，给予对重要脏器有损害的药物，加剧原有疾病的恶变，造成药源性疾病；④无明确治疗目的的用药，不了解药物的药理特点，即药效学和药动学规律，造成不应有的药物反应；⑤病人未经医师许可擅自用药，加大剂量或和多种药物同时应用；⑥用药时间过长，剂量偏大，因药物蓄积致药物中毒；⑦对老年患者、体弱患者或幼儿未作适当的剂量调整致药物过量或中毒；⑧用药方法和剂量选择不当，引起过敏反应（如青霉素外用，大剂量氨苄西林静滴）；⑨经济利益驱使处方者用药面较少或过杂，未能考虑用药者利益。
2  机体易感因素
（1）乙酰化代谢异常：许多药物在肝脏代谢过程中，第二相反应必须经过乙酰化作用，药物代谢中乙酰化状态与药物的肝毒性密切相关。此外，体内进行乙酰化代谢尚有两种快速型（又分快速型和中间型）和缓慢型，以上三型分别约占人群的22％、56％和22％左右。缓慢型乙酰化代谢异常易发生药物慢性蓄积中毒反应。
快速型乙酰化代谢者的血浆半衰期显著短于缓慢型乙酰化代谢者，如应用磺胺二甲基嘧啶，前者t1/2为1.5h，后者t1/2为5.5h，较高剂量时，后者易发生药物代谢能力的饱和，导致不良反应。
（2）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷：G6PD有许多不同亚型，其缺陷有广泛的种族分布，但以黑人和地中海地区的人群较为常见。我国缺乏G6PD人群的分布很广。当有此种缺陷者应用氧化性药物后，极易引起药源性氧化性溶血性贫血。
（3）红细胞生化异常：患者对氧化剂药物特别敏感，易引起高铁血红蛋白血症，国内已有文献报道因服止痛药（如索密痛）引起高铁血红蛋白血症的报告。
此外，有异常遗传素质者，即使接受治疗剂量的双香豆素抗凝药，也可发生明显的抗凝作用延长；口服避孕药在少数人身上可引起静脉血栓，A型血型的发生率高于O 型的人。
（4）性别：不同性别，由于生理、心理及精神等因素，其药源性疾病发生情况不同。过敏反应发生率女性为男性的2倍，特异质性（包括变态反应性）药物肝毒性也较多见于女性。药源性皮炎发生率男性比女性高50%，但妇女对地高辛和肝素的毒性作用更敏感，保泰松和氯霉素引起的粒细胞缺乏症，女性发病率比男性多3倍。氯霉素引起的再生障碍性贫血，女性比男性多2倍。药源性红斑狼疮，女性较男性更易发生。咪唑类驱虫药引起的脑炎，女性比男性多9倍。
（5）年龄：据报道，不同年龄人群药源性疾病的发生率不同。儿童，特别是幼儿，如新生儿、婴幼儿的肾血量仅为成人的20％～40％、肾小球滤过率及肾小管分泌能力较小，药物清除较慢，因药物代谢酶和消除酶功能发育不足，易引起中毒，如新生儿服氯霉素后因其葡萄糖醛酸结合力低下，对药物缺乏解毒能力，可致“灰婴综合征”，使用氨基糖昔类抗生素更易发生耳、肾中毒反应。二岁以下的幼儿由于血脑屏障不完善，对吗啡也特别敏感。
三、药源性疾病的防治
药源性疾病的防治与药品不良反应的防治息息相关，前者更侧重于管理方面的加强，重视预防药源性疾病。
1  加强认识，慎重用药　加强对药源性疾病的认识，普及药源性疾病的知识，使卫生工作者与大众重视DID知识及其诊治，重视DID的危害，慎重选用药物。
2  加强管理  认真贯彻《药品管理法》，加强药品的监督管理，是预防药源性疾病的法律措施。
对药品生产、经营企业和医院制剂实行许可证制度；严格药品标准审定，颁布药品品种的审批权限；对麻醉药品、精神药品、放射性药品、毒性药品由国家实行特殊管理；加强中药材管理；严格进口药品和出口药品的审批原则；对制售假劣药的单位和个人进行严厉打击；凡违反《药品管理法》者，必须承担法律责任；依法打击不科学、不真实的虚假广告等。
3  加强临床药学工作　药学与临床工作相结合是预防药源性疾病的重要措施。医师与药师应面向临床病人。了解药物的药效学与药动学规律，不良反应的性质和程度，对其安全性、有效性做出评价，以决定病人是否应用；以病人为对象，综合运用药理学和药剂学做好防范措施，确保用药安全；对作用强烈，治疗指数低的药物进行血药浓度测定，为调整给药量提供科学依据。
4  坚持合理用药　正确、有效、安全的用药是预防药源性疾病的有效措施。①要明确诊断，依据病情和药物适应证，正确选用药。用药前要详询用药史。使用青霉素等抗生素、普鲁卡因等麻醉药、破伤风抗毒素等生物制品、细胞色素C等生化制剂和泛影酸钠等诊断药之前，必须做过敏试验，并做好抢救准备；②根据治疗对象的个体差异、生理特点及药学知识，研究给药方案是否合理，有无药物相互作用及配伍禁忌；③监督病人的用药行为，观察药物疗效和不良反应，及时调整治疗方案和处理不良反应；④要慎重使用新药，应参阅有关资料，密切观察药效及药物毒性，以及肝、肾功能状态，实行个体化用药；⑤根据病情缓急、用药目的及药物性质，确定给药剂量、给药时间、给药方法及疗程；老人服药，小儿服药都应在帮助病人服完药后离开；⑥尽量减少联合用药，服用复方制剂一定要了解所含药物成分，避免不良的药物相互作用；⑦药师、护士发放药物应做到“三查七对”。
5  加强医药科普教育　运用大众传播媒体及一切可能的场合，提高全民族的卫生防病知识是预防药源性疾病的基本措施。崇尚科学，有病去医院看医生，不求神拜佛，不迷信“神医”和街头游医；自行购药要接受医院医生的指导，不轻信广告宣传，不迷信“祖传名医”、“祖传秘方”和“百病皆治”；用药要规范，不要随意加量，不要随意停药，也不要随意延长用药时间，要尽量做到按时用药，漏服要补上；另外，医药护技人员高尚的医德、良好的服务、耐心的解释会增强治疗的信心，防止病人乱投医，滥用药。
6  加强药品不良反应监测报告制度　向国家药品管理机构报告药物引起的任何严重或意外变化是预防药源性疾病再发生的必要措施。