警惕药源性红斑狼疮

警惕药源性红斑狼疮




　　□温爱萍  沈素

　　药源性红斑狼疮(DILE)或称药源性狼疮(DIL)是指由于服用某些药物后出现类似于自发性系统性红斑狼疮(SLE)表现的一种综合征。目前国外有关药源性红斑狼疮的报道不断增加，而国内相关报道较少。

　　自1945年首次出现磺胺嘧啶引起红斑狼疮的报道后，至今已发现80多种药物可引起红斑狼疮。同自发性系统性红斑狼疮相似，DILE也可分为系统性、亚急性皮肤型及慢性皮肤型。系统性DILE以典型的狼疮样症状为特征，如皮肤表现，通常全身受累的表现较为轻微。亚急性皮肤型DILE和自发性亚急性皮肤型红斑狼疮在临床及血清学特征方面的表现很相似，比系统性DILE更为常见。慢性皮肤型DILE的文献报道较为罕见，通常与氟尿嘧啶类似物及非甾体抗炎药的应用有关。

　　相关药物种类繁多

　　与DILE相关的药物通常可分为三类：通过对照试验证实可诱发狼疮；很可能相关；怀疑相关，仅有少数案例报道，相关药物多数属于这一类，且数量呈上升趋势。

　　其中已证实与DILE相关的药物有肼屈嗪、普鲁卡因胺、异烟肼、甲基多巴、氯丙嗪、奎尼丁、米诺环素；很可能相关的药物有柳氮黄吡啶、抗惊厥药（卡马西平、乙琥胺、苯妥英钠、吡吲哚、三甲双酮、丙戊酸盐、唑尼沙胺）、抗甲状腺药（丙硫氧嘧啶、甲疏咪唑）、特比萘芬、他汀类（洛伐他汀、辛伐他汀）、青霉胺、β受体阻滞剂、氢氯噻嗪、干扰素α以及氟尿嘧啶；怀疑相关的有青霉素、链霉素、四环素、保泰松、雌激素及口服避孕药、利血平、对氨基水杨酸、卡托普利、钙通道阻滞剂、环丙沙星、羟基脲、白介素-2、头孢呋辛、噻氯匹定、安非他酮和氯氮平等。

　　对于其中一些临床常用的药物，如他汀类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、氢氯噻嗪、雌激素及口服避孕药、米诺环素、环丙沙星、头孢呋辛、噻氯匹定等，应给予关注。

　　另外，现在生物制剂越来越多地应用于临床，像TNF-α拮抗剂，目前上市的有依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗，在国外主要用于类风湿关节炎(RA)的治疗，目前不断有TNF-α拮抗剂诱发DILE的报道，早期还有干扰素α及白细胞介素-2诱发DILE的报道，因此对于生物制品，临床也应给予足够的重视。

　　发生与免疫系统不当活化有关

　　一些药物之所以会诱发DILE、与下列原因有关：

　　T细胞DNA甲基化异常  可诱发DILE的5-氮杂胞苷、普鲁卡因胺及肼屈嗪等药物具有脱甲基作用，研究表明，T细胞的DNA甲基化程度降低可引起一些基因不适当的活化及分子的过度表达，并可改变细胞的功能。因此有研究者推测T细胞的DNA甲基化异常可能是原发性狼疮及DILE的发生机制。

　　Β细胞对自身耐受性降低  受体编辑是Β细胞对自身抗原产生耐受的主要机制，国外学者Mazari等用表达人IgS的转基因小鼠考察易引发狼疮的抗高血压药物肼屈嗪对受体编辑的作用，发现肼屈嗪可影响Β细胞的受体编辑，进而降低Β细胞对自身的耐受性，产生致病性的自身免疫反应。研究者还提出对细胞外信号调节激酶信号通路的阻断可能是肼屈嗪影响受体编辑的原因。

　　抑制巨噬细胞对凋亡和坏死细胞的清除  国外学者Ablin等考察了治疗剂量的奎尼丁和普鲁卡因胺对鼠腹膜巨噬细胞对凋亡及坏死的胸腺细胞的摄取及对巨噬细胞存活的影响。研究发现，在奎尼丁和普鲁卡因胺存在的条件下，巨噬细胞对凋亡及坏死细胞的摄取量显著降低。因此研究者得出结论：治疗剂量的奎尼丁和普鲁卡因胺可特异性地抑制腹膜巨噬细胞对凋亡和坏死细胞的清除，这可能是DILE的发生机制之一。

　　以上发生机制可以归结为免疫系统不适当的活化，然而，目前没有明确的证据表明哪种机制可以完全解释DILE发生的原因，可能是多种机制引发的结果，且对于不同药物，可能机制也不尽相同。

　　用药期间需严密监测

　　目前尚无公认的DILE的诊断标准，但可参考以下几项进行判断：①持续应用某种药物；②至少符合红斑狼疮的一项诊断标准；③在开始应用某种药物前没有任何出现红斑狼疮的迹象；④在停用疑似诱发药物数周后，症状消失。

　　最好避免应用已知可诱发狼疮的药物，若权衡利弊后需应用，则应严密监测DILE的早期症状。每3个月应进行全血细胞计数、血沉及抗核抗体检测，且应仔细询问患者是否出现关节痛、肌痛、皮疹和发热。不能仅以抗核抗体检测结果阳性作为停药的指征，然而，一旦患者出现类风湿症状或出现血液学检测结果异常，如白细胞减少及血沉加快，则应立即停药。通常在停药4~6周后，患者的症状会自行消失，但抗核抗体阳性检测结果可能会持续6～12个月。偶尔可能也需进行对症治疗，对于关节痛、肌痛，可应用非甾体抗炎药，但对于一些严重全身性疾病，如胸膜炎、心包炎及肾脏受累的患者，可能需应用激素治疗。对于罕见的肾功能进行性衰退的患者及活检证实狼疮肾病的患者，治疗方法与自发性狼疮相似，包括应用免疫抑制剂。

　　药源性红斑狼疮的发生率不高，但若发现不及时，可能会累及全身系统，造成严重的后果，希望能引起临床医师的重视。（作者单位为北京友谊医院药剂科）

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