英国缺陷药品指南简介

英国缺陷药品指南简介(一)
　　沈阳药科大学工商管理学院 李蓉蓉 杨悦 辽宁省食品药品监管局技术审评中心 魏晶
　来自中国医药报
　编者按
　　何为缺陷药品？对可疑缺陷药品的评估有哪些程序？缺陷药品的召回有哪些特别要求？对此，我国药品管理法律法规未做明确规定，可谓是立法空白。而英国通过一部缺陷药品指南，明确了缺陷药品的报告机构、对缺陷药品初期评估的内容、缺陷药品的召回程序以及其他后续处理工作，这些规定对当前我国有关缺陷药品的立法具有重要借鉴意义。为此，本栏目从今日开始连载《英国缺陷药品指南简介》，敬请读者关注。
　　一、《英国缺陷药品指南》内容简介
　　《英国缺陷药品指南》（以下简称《指南》）是在替代并更新《报告医药产品事故与缺陷指南》手册的基础上，由英国药品和保健品管理局（MHRA）专门制定的，与先前的《报告医药产品事故与缺陷指南》相比，该《指南》明确了缺陷药品许可持有人收到召回通告或者来自英国药品和保健品管理局的药物警告后应采取的措施；增加了对许可持有人法律责任的规定，并规定了英国药品和保健品管理局在缺陷药品召回过程中所应做的工作。此外，还对缺陷药品的定义进行了明确，即缺陷药品是指对消费者人身或者财产存在不合理风险或未达预期治疗效果的药品（具体解释见本报4月25日6版《从缺陷药品立法空白看药品法的完善》一文）。
　　1.《指南》适用对象及范围
　　该《指南》适用于存在缺陷或者可能存在缺陷的医药产品，以及用于医药产品生产或包装的物质或物品。其适用范围是所有医药产品，即已许可上市和未许可上市的产品（包括特殊药品与进口但未许可上市的药品）。另外，该《指南》适用于所有获得许可的制造商与批发商，其中包括经营未经许可产品的制造商与批发商，同样还适用于上市许可持有人。贯穿《指南》中的术语“许可持有人”依据特定情况分别指：上市许可持有人（产品许可持有人）、制造商许可持有人或者批发商许可持有人。
　　下列事项不应适用该《指南》的规定：（1）医药产品使用或给药过程中出现的失误与近似错误的事件；（2）药物不良反应；（3）涉及医疗器械的质量缺陷或者事件；（4）涉及兽用医药的质量缺陷或者事件。
　　2.《指南》的主要内容
　　由于药品缺陷界定的复杂性，该《指南》首先规定了应该由一名具有适当资格与经验的医药专业人员对可疑缺陷医药产品进行初期评价。其次明确了制药企业处理并调查可疑产品缺陷的程序，特别明确了关于产品质量投诉、调查与召回方面的法律要求和程序规定。此外，《指南》还为医药专业人员处理缺陷药品提供了具体方法，概括了何为最优处理方法，医药专业人员在什么时间以及如何通知患者有关缺陷药品召回的信息。最后，在该《指南》的附录中明确了相关概念的定义、各种流程图以及药物警戒实例等，同时强调《指南》要随着社会的不断发展而不定期地完善修订。
　　二、英国负责缺陷药品的机构——缺陷药品报告中心(DMRC)
　　缺陷药品报告中心是英国药品和保健品管理局药品部门下设机构——检查与执行部的一个单位。
　　1.工作任务。缺陷药品报告中心的工作任务比较单一，主要就是提供一份有关缺陷药品的紧急评估报告，并保持与缺陷药品制造商、经销商、管理当局以及使用者之间的沟通交流，尽可能将患者由于缺陷药品而受到的危害降到最低。对于上述工作任务，缺陷药品报告中心一般通过以下三种方式完成：（1）收集并评价人用医药产品疑似缺陷的报告；（2）警告并监督有责任的许可持有人采取必要行动；（3）如有必要，与相关方沟通交流缺陷药品召回行动的详细内容。
　　2.人员组成。缺陷药品报告中心的员工由受过培训、经验丰富、具有熟悉药品质量规范和药品生产质量管理规范背景的药剂师（在医院或制药企业工作）组成。除药剂师外，工作人员如有需要，还可咨询各领域的专家，如生物制品方面的专家、药物风险评估专家或具体制造技术如冻干技术方面的专家等。
　　3.工作时间。除了公共假期以外，缺陷药品报告中心会在周一至周五早上9点到下午5点开通电话报告热线，接听有关缺陷药品的咨询和可疑缺陷药品的报告。在正常工作时间以外，如遇到紧急状况，缺陷药品报告中心则需直接联系英国药品和保健品管理局药品部门值班责任主管。值班责任主管听取报告后，可以就可疑缺陷药品的相关问题向药学或医学专家获取进一步建议。
　　为了协助有关部门研究缺陷药品存在的问题，以及随时采取任何必要的保护行动，缺陷药品报告中心通常需要提供24小时服务。

英国缺陷药品指南简介(二)
　　沈阳药科大学工商管理学院 李蓉蓉 杨悦 辽宁省食品药品监管局技术审评中心 魏晶
　　三、医药专业人员对可疑缺陷药品的初期评估
　　医药专业人员主要是指那些可能观察到临床症状、患者用药事件或者在药品使用前就认识到药品可能存在缺陷的人员。这里的“临床症状”与“患者用药事件”通常表明一种缺陷药品已经被使用或者观察的结果可能是由缺陷药品造成的。
　　发现可疑缺陷药品后，医疗专业人员在与英国药品和保健品管理局或者生产许可持有人联系之前应该对可疑缺陷药品做出初期评估。由于药品的特殊性质，一份病例往往需要认真仔细检查评价，才能确定其是否应该上报。因此在实践中，医药专业人员为了寻求相关信息，也可能提前联系英国药品和保健品管理局或者生产许可持有人。
　　在某些情况下，医药专业人员可能感觉自己没有足够的技能知识或者经验去判断一种医药产品是否具有缺陷，此时，其可以通过当地医院确保质量控制（保证）的药师、药品信息单位、缺陷药品报告中心、生产许可持有人或者制造商等处获得相关信息。其他可能收到可疑缺陷药品报告的人也应遵循《指南》的相关规定，但《指南》并不能替代地方法规规定的程序。
　　（一） 可疑缺陷药品初期评估的目的
　　可疑缺陷药品初期评估的目的主要有以下几方面：1.区分缺陷药品导致的事件与那些由于药品不良反应、不良事件或者用药错误引起的事件；2.区分有关涉药事件与那些非药用植物、设备、医学或非医学辅助材料引起的事件；3.确保在向英国药品和保健品管理局做出任何报告之前收集齐所有必要的信息；4.确保在联系英国药品和保健品管理局之前，向欲报告的官员提供评价报告严重性的方法；5.确保向英国药品和保健品管理局提供有关是否可能需要采取全国性行动的信息。
　　《指南》规定，对可疑缺陷药品的初期评估，并不影响医药专业人员就地采取下列必要行动：1.避免患者使用缺陷药品或者可能存在缺陷的药品。2.及时保存相关证据，材料证据必须由责任官员保存管理。3.除了安全性原因以外，应避免给患者用与缺陷药品或者可能存在缺陷药品一起使用的设备，或者避免样品损失，尽量保留证据和记录刻度盘读数以及开关的位置等。
　　（二）可疑缺陷药品初期评估需考虑的问题
　　可疑缺陷药品必须予以严格保存，如果要求抽取样品做分析或其他用途，有关人员应该从同一批次的部分中获取。如果这些样品不能够提供需要的信息，那么就需要辅助使用有关材料。
　　如果由于药品不良反应或者药品缺乏疗效致使患者健康已经受到不良影响，那么应尽可能地保留关于临床的信息，以便用于相关事件的评价工作。
　　在药品制造或者销售期间，用药差错或者偶然事件都可能发生，这就有可能导致有些药品不能与其标准符合，或者产生缺陷（如在日常分析中污染物的存在可能没有被检测出来）。而诸如此类缺陷就有可能降低药品疗效，并对患者健康产生不良影响，显然这与药品不良反应不同。
　　此外，还需要考虑其他一些问题：1.产品的储藏是否正确（为了排除不正确的贮藏方式可能成为可疑缺陷的诱因）？2.如果缺陷明显，在一个新的先前未拆封过的包装中能不能确定缺陷或者某一容器之前是否被使用过（为了排除使用者差错）？3.是否能获得同一批次可供检查的其他未拆封包装？4.如果产品需要调配，比如要添加溶液稀释，那么是否遵循了正确的程序或者使用了正确的溶液？5.如果药品与医疗器械一起使用，那么该医疗器械能否成为导致事件的原因？这些问题都需要有关部门在可疑缺陷药品初期评估前调查清楚。

英国缺陷药品指南简介

(三)可疑缺陷药品报告内容以及报告途径。可疑缺陷药品报告内容包括：1.商品名或者非专利药品名(通用名)；2.制造商、供应商的名称；3.产品剂型与浓度；4.产品许可编号；5.产品批号或者编号；6.产品有效期或者有关日期；7.缺陷性质；8.最终有关采取任何行动的说明。

    可疑缺陷药品报告途径：其一，通过填写“缺陷药品报告表格”报告，该表格的电子版可在英国药品与保健品管理局的网站上下载。填写完毕后，报告人可以通过邮寄、传真或者电子邮件的形式递交。其二，通过口述报告，这种报告形式经常用于重要缺陷报告或者在办公时间以外的报告。对于某一可疑缺陷药品，如果报告人没有及时报告，缺陷药品报告中心就会要求报告人直接提供样品给制造商或者给英国药品与保健品管理局以做分析。

    报告人一旦报告了某一种可疑缺陷药品给缺陷药品报告中心，缺陷药品报告中心需立即对该药品作出评价；必要时，必须进行全面调查。然后告知报告人调查进展，并向其寄送载有调查结果的信件。

    四、可疑缺陷药品的调查

    (一)许可持有人的责任义务。英国药品的Schedule 2条款(许可与证书的标准条款)阐述了制造商许可的标准条款，其中第9A节规定：(1)许可持有人应当执行有关其许可生产或组合生产的人用药品投诉的记录评价制度，同时应建立一个有效的快速召回制度，保证任何时间在分销网络中召回这类产品。(2) 许可持有人应当记录并调查所有在本段中(1)小节描述的投诉，发现任何可能导致产品销售、供给、出口的召回现象或对销售、供应、出口存在非正常限制的缺陷时，应立即将这些缺陷告知审批部门。

    该条款规定了当制造商许可持有人意识到任何可能导致药品召回的缺陷时，有义务立即通知许可颁发机构。如果召回已经进行，制造商才通知许可颁发机构，将会违反法规规定。制造商对是否有必要召回不是很明确时，应当联系缺陷药品报告中心寻求建议。

    此外，欧盟议会与委员会有关人用医药产品的欧盟法典2001/83/EC指令在第117章详细定义了相关成员国药品管理当局与上市许可持有人的责任义务，并规定在以下情况下需要召回相关缺陷药品：1. 如果药品在正常使用情况下证明有害；2. 如果药品缺乏治疗有效性；3. 产品组成在定性、定量方面与规定不符；4. 没有妥善进行药品成分控制和对药品制造过程中间环节的控制，或者没有履行生产许可赋予的责任，以及没有达到生产许可赋予的一些其他要求。

    (二)可疑缺陷药品初期调查内容。缺陷药品报告中心将会初步调查可疑缺陷药品的以下内容：1.制造日期与受到召回影响的产品上市时间；2.受到召回影响的批次数量；3.批量，包装尺寸；4.首次市场销售的时间与最后销售的时间；5.对相似缺陷报告的投诉记录检查；6.在许可持有人控制下估算存货；7.是否有同一批次的产品销售到其他国家。

    当一项调查正在进行时，依据已报告缺陷药品的性质，可能要求许可持有人留验所有存货；在可能出现严重结果的情况下，这种留验可能将扩展到该批药品的分销渠道中。

    (三)可疑缺陷药品深度调查的内容。如果在初期检查之后，对某一批次的可疑缺陷药品需要进一步调查研究，那么缺陷药品报告中心就需要从以下几方面着手调查：1.对可以缺陷药品进行风险评价，必要时还要进行临床评价；2.检查所有能解释可疑缺陷药品异常情况的记录，包括有关批次的生产记录、包装记录、抽验记录、分销记录等；3.对可以缺陷药品出厂时所保留的样品进行检查和再试验；4.许可持有人为了在未来纠正药品缺陷将采取所有行动的详细资料。

    五、药品可疑质量缺陷评价的流程

    一旦发现某一批药品存在可疑缺陷，医药专业人员要对其所存在的缺陷作一份初期评估，以便排除是否为医药产品使用或给药过程中出现的失误；是否涉及医疗器械的质量缺陷或者相关事件；是否涉及非药品或者兽用医药、植物、设备等质量缺陷或者相关事件。如果可疑缺陷药品确定为人用药品，有关部门就需要继续分析排除该缺陷是否为药品不良反应，如果为药品不良反应就需按相关制度上报；如果确定为缺陷药品，则应继续分析以便进一步划分缺陷药品的严重程度，并进一步收集有关信息，进行二次评估，直至最后确定该缺陷药品的严重程度。


六、缺陷药品的召回

    一旦某种缺陷药品被执行召回，便会涉及到四类参与方——缺陷药品报告中心、许可持有人、经销商、医药专业人员。

    (一)许可持有人与缺陷药品报告中心。几乎所有情况下召回缺陷药品的决定都是缺陷药品召回中心与上市许可持有人双方协商作出的。虽然英国药品与保健品管理局也有强制召回的权力，但是如果许可持有人召回缺陷药品的程序公开透明，且定期与英国药品与保健品管理局密切联系，这些强制权是很少用的。由此可以看出，英国缺陷药品的召回大多是企业的主动召回。

    通常情况下，英国缺陷药品召回中心与上市许可持有人决定召回一个批次或几个批次的产品，至少需要考虑以下几方面因素：

    一是缺陷药品的风险水平，即召回等级。英国药品与保健品管理局使用的是国际通用的药品召回分类体系：即一级召回是指威胁患者生命或对患者健康存在严重风险的缺陷；二级召回是指可能引起患者误治或者伤害，但并没有生命威胁或者严重风险的缺陷；三级召回是指未必可能引起对患者的伤害，但由于其他原因必须予以召回的。

    此外，如果某缺陷药品没有对患者产生威胁或者没有可能降低产品功效的严重缺陷，英国药品与保健品管理局也会发布“使用警告”通告，该通告被称为第4级药物警告，一般用于包装或者其他印刷材料的次要缺陷。

    二是决定召回的层次，即某批次缺陷药品的召回是从经销商、药房/诊所/商店开始还是从患者开始。这取决于可疑缺陷药品风险的性质，以及该批药品首次销售后至今的时间跨度与产品类型。在通常情况下，一级召回应当从患者这一层次开始，但如果替代药品不能获得，那么从患者这一层次召回的做法就可能不合适。

    实践中，大多数召回都是二级召回或者三级召回。这个等级很少要求从患者这一层次召回，因为召回可能会给患者带来比继续使用该药品更大的风险。

    三是许可持有人召回行动能否得到英国药品与保健品管理局所发布的药物警告的支持，这主要取决于经销产品的数量、潜在消费者的数量、风险的性质等。如果许可持有人分销了少量缺陷药品给一少部分消费者，并且能够直接联系到这些消费者，此时，发布药物警告就对召回的有效执行没有多大作用。如果某种缺陷药品经销范围很广或者存在严重风险，此时，英国药品与保健品管理局发布的药物警告就可起到一种“宣传”作用，尽可能让更多的医疗专家知道该缺陷药品的危害。

    如前所述，即使是英国药品与保健品管理局发布药物警告，缺陷药品的召回仍是许可持有人的责任。英国药品与保健品管理局只是采取次要行动，并协助支持许可持有人采取相关召回行动；特定情况下，其才会发布一份药物警告通告，配合许可持有人采取召回行动。通常，药物警告会由缺陷药品报告中心发布给一些联系人，并通过他们发布给公共与私立部门的医药专业人员，同时抄送给不同贸易组织以及杂志刊物。

    此外，该种药物警告还会刊登在英国药品和保健品管理局网站上，纸质单行本会在一个工作日内出版发行。

    (二)经销商的责任。英国药品的Schedule 3条款是关于批发许可持有人标准条款，其中的4A分节规定：“许可持有人应当建立紧急状况计划，以确保药品召回的有效执行：(1)由许可颁发机构(英国药品与保健品管理局)或者除英国以外的成员国的药品管理机构命令的召回；(2)与制造商或者产品许可持有人或者上市许可持有人合作执行的召回。”

    据此，批发许可持有人一旦收到缺陷药品召回通告，其必须采取合适的措施和程序，并通知所有可能已接触到受召回影响的药品经营者以及产品消费者。同时，批发商应当意识到并不是所有缺陷药品的召回都以英国药品和保健品管理局的药物警告为依据，还有可能是制造商或者上市许可持有人发出通知要求的。但无论是哪种情况，英国药品与保健品管理局都应该预先发布召回通告。在此期间，如果批发商对某种可疑缺陷药品的召回有疑问，应联系缺陷药品报告中心获取相关咨询意见。