【病例挑战】椎管内肉芽肿样占位1例

近年来，椎管内炎性肉芽肿病在临床上并不少见，但因其临床表现不典型，多数仅有低热甚至不伴发热，或仅表现为压迫症状而被诊断为椎管内肿瘤就诊于神经外科，多数只有依靠术后病理才能确诊，因此诊断极为困难。低毒力病原体包括真菌、奴卡菌、放线菌、非结核分枝杆菌、结核杆菌等均可引起椎管内炎性肉芽肿病。本文选取了1例以腰痛、下肢麻木、疼痛为主要表现，影像学诊断为椎管内肿瘤(室管膜瘤)，术后经多次病理会诊方诊断为放线菌感染的病例，对其临床表现、诊断和治疗进行了综述，希望对临床感染科医生有一定的借鉴。

病史摘要

        患者女性，27岁，因“左下肢麻木抽痛2个月余伴活动障碍加重2周”，于2014年7月25日收住上海市某区中心医院神经外科。

        患者2014年4月孕34周时出现发热、腰痛，并因腰痛剧烈于孕36周剖宫产提前结束妊娠，产后发热、腰痛症状未经治疗迅速缓解，但产后1个月时类似腰痛症状再次发作，未予重视。

        患者自2014年5月开始出现左下肢麻木及抽痛，感觉障碍。6月，出现头痛;6月23日，头痛症状加重，伴有恶心、呕吐，意识不清。当地医院查头颅磁共振成像(MRI)提示脑积水，予行V-P分流术。术中脑脊液检查提示：白细胞(WBC)9×106/L，蛋白1923.4mg/L，糖2.94mmol/L，氯化物125mmol/L。V-P分流术后患者意识逐步恢复，但仍有持续腰痛，伴有以左下肢为主的双下肢无力、麻木、抽痛，且症状逐渐加重，至7月中旬时双下肢活动明显受限，不能站立行走，但并未再发抽搐或意识障碍，无二便障碍。外院门诊行MRI提示：T12-L5椎管内肿瘤。

        患者儿时生活在农村，现从事文员工作;剖宫产后3个月，既往体健。

体格检查

        神清，格拉斯哥昏迷评分(GCS)15分，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，对光反射灵敏，左下肢肌力Ⅱ度，肌张力弱，左下肢深浅感觉均差，生理反射存在，左下肢病理征(+)。

辅助检查

        2014年7月28日查血常规、肝肾功能、凝血功能均正常。B超提示：胆囊结石。椎体CT提示：胸腰段未见明显异常。腰椎MRI提示：T12-S1椎体水平脊髓占位，考虑室管膜瘤可能大(图1)。入院后经放射科读片会诊亦考虑椎管内肿瘤，室管膜瘤可能大。

        患者入院后症状进行性加重，迅速进展为双下肢瘫痪，遂于2014年8月4日全麻下行T12-S2椎管内肿瘤切除术，术中见椎管内橡皮样肿物，质地韧，血供丰富，与脊髓边界不清，并包绕马尾神经。将肿瘤大部切除，术后予积极引流。

        术后患者出现38℃～39℃发热，先后予阿米卡星、克林霉素、甲硝唑、万古霉素等抗感染治疗，两周后热退。8月12日手术病理结果提示：散在灶状脓肿，脓肿周围大量淋巴细胞、浆细胞浸润伴组织细胞浸润。引流液培养提示：星座链球菌一次阳性。手术病理片送复旦大学病理系会诊，结果仍提示多发脓肿。患者遂于8月26日转入我科进一步诊治。

        转入时查体示：双下肢肌力0级，肌张力消失，双下肢髂嵴以下感觉减退，生理反射未引出，病理征(-)。腰背部手术伤口愈合欠佳，负压持续引流中。8月27日查血红蛋白102g/L，血沉41mm/h，白蛋白27g/L，CA12544.0U/ml，余血常规、肝肾功能、凝血功能、C反应蛋白(CRP)、铁蛋白、肿瘤标志物、免疫球蛋白、自身抗体、甲状腺功能及甲状腺抗体、抗“O”、类风湿因子(RF)等均未见异常。血T细胞斑点试验(T-SPOT)(+)：抗原A孔：12点;抗原B孔：0;阴性对照：0。血乳胶凝集试验(-);G试验(-);淋巴细胞亚群测定(TBNK)(-)。

        目前的主要问题

        如何考虑椎管内炎性肉芽肿病的诊断与鉴别诊断?

        患者为年轻女性，既往无基础疾病。孕后期亚急性起病，以腰痛、下肢麻木、抽痛表现最为突出，逐步影响下肢运动功能，病程中曾合并头痛、意识改变等中枢神经系统症状，发热时间短暂甚至大部分时间不发热，影像学检查见脑积水，并发现椎管内占位性病变，读片亦符合肉芽肿病变表现，椎管内病灶逐步增大且明显强化，手术后病理亦提示多发灶状脓肿。

        综合上述病史特点，诊断的焦点在于椎管内病灶的性质，结合病程进展较慢，毒血症状不明显等特点，考虑低毒力病原体感染的可能性较大。有可能的病原菌包括以下几种。

        真菌感染

        大多数为亚急性或慢性起病，发热、畏寒、寒战等毒血症状可以不明显，部分患者存在免疫缺陷或免疫抑制剂使用史。

        本例患者虽然并无明确免疫缺陷，但起病于孕晚期，可能存在免疫状态低下，且患者起病较慢，无明显感染后毒血症状，影像学表现为肉芽肿病变，符合真菌性肉芽肿特点，故真菌感染应高度考虑。

        奴卡菌感染

        奴卡菌多见于土壤中，属于裂殖菌纲、放线菌目、放线菌科，多经皮肤及呼吸道感染，可血行播散，临床以亚急性或慢性化脓性病变为主要表现，偶可形成肉芽肿，病理表现为化脓性肉芽肿。

        患者以椎管内肉芽肿样占位为主要表现，病理提示多发灶状脓肿，故应重点排除奴卡菌感染的可能。放线菌感染

        放线菌常为口腔内正常寄生菌，放线菌病是由该菌引起的慢性化脓性疾病。好发于面颈部及胸腹部，以向周围组织扩展形成瘘管并排出带有硫磺样颗粒的脓液为特征。

        患者孕期发病前曾有长时间牙痛史，椎管内肉芽肿样占位，术中见质地如橡皮样，虽未见典型硫磺样颗粒，但病理提示灶状脓肿，仍应着重考虑放线菌病的可能。非结核分枝杆菌感染

        非结核分枝杆菌属条件致病菌，因不同菌种好发部位不尽相同，常见侵犯肺及皮肤，可形成肉芽肿或多发脓肿，伤口经久不愈应考虑该病原体感染。

        本例患者腰椎椎管内及周围软组织均有累及，术后伤口愈合不佳，查T-SPOT阴性，应警惕非结核分枝杆菌感染的可能。

        结核杆菌感染

        多为亚急性起病，较易侵犯椎体，患者病灶位于椎体附近的椎管内，而无椎体累及，T-SPOT阴性，故可能性不大。但需要注意鉴别不典型病例。

翁心华教授点评

        分析病史应重视整体性及全局观

        本例患者最初症状出现在孕晚期，表现为发热伴腰痛，并因腰痛剧烈提前结束妊娠。产后曾出现头痛伴意识不清，头颅MRI提示脑积水，脑脊液仅提示蛋白升高，细胞数正常，虽经处理但原因不明。后影像学发现椎管内占位，腰痛症状加重并逐步影响下肢功能，进展为下肢瘫痪。上述零碎的病史资料提示颅内与椎管内病变应以一元论来解释，单纯考虑椎管内肿瘤无法解释整个病情进展过程，因此应考虑到感染性疾病，即某种低毒力病原体同时感染了颅内和椎管内。疾病进展很慢，因此临床很容易误诊，需引起临床医生的重视。

        影像学结果是否能完全反映病灶性质?

        答案是否定的。患者外院及入院后几乎所有影像学检查均提示椎管内占位病变为肿瘤可能性大，并且手术前请放射科反复阅片均考虑肿瘤。最终手术见病灶质地韧如橡皮样，与周围神经粘连，病理提示灶状脓肿。故盲目依赖影像学诊断可能导致对病灶性质的误判。

        目前主要问题的处理

        临床拟诊真菌或其他低毒力病原体感染可能性较大，于是经验性予以伊曲康唑诊断性抗真菌治疗，同时请病理专家重新阅读病理片以寻找某种病原体的特征性表现。

        术后病理片(图2)送华山医院病理科会诊，脓肿灶中间见放射状菌团，且菌团与脓肿交界处可见嗜伊红色棒状结构，该结构是放线菌的特征性形态，据此诊断为放线菌感染。

        诊断明确后立即调整抗感染方案，予青霉素640万单位q8h、头孢曲松2.0q12h、多西环素0.1bid静滴抗感染治疗，同时康复科予电刺激等辅助治疗。治疗过程中患者一度出现体温反跳，考虑手术部位继发感染，先后予万古霉素、美罗培南治疗后体温恢复正常。头孢曲松用药过程中出现充血性皮疹，考虑药物过敏停用。维持青霉素480万单位q6h、多西环素0.1bid静滴治疗至8周后改为阿莫西林克拉维酸钾、多西环素口服序贯治疗。口服治疗2个月时复查腰椎磁共振成像(MRI)提示椎管内强化病灶明显缩小(图3)。

       背景知识介绍

        放线菌

        放线菌(Actinomycete)是一类革兰染色阳性、主要呈菌丝状生长、以孢子繁殖、陆生性较强大的原核生物，为厌氧菌或微需氧菌，生长的最适温度为28℃～30℃，最适PH为7.5～8.0。最早在1877年由布林(Bollinger)发现，因其在固体培养基上呈辐射状生长而得名。放线菌在自然界分布广泛，主要以孢子或菌丝状态存在于土壤、空气和水中，尤其是含水量低、有机物丰富、呈中性或微碱性的土壤中数量最多。放线菌在形态上分化为菌丝和孢子，在培养特征上与真菌相似。

        放线菌大多数有发达的分枝菌丝，可分为营养菌丝、气生菌丝和孢子丝。①营养菌丝：主要功能是吸收营养物质，有的可产生不同的色素，是菌种鉴定的重要依据;②气生菌丝：叠生于营养菌丝上，又称二级菌丝;③孢子丝(spore hypha)：是当气生菌丝发育到一定程度，其顶端分化出的可形成孢子的菌丝，叫孢子丝，又称繁殖菌丝。孢子成熟后，可从孢子丝中逸出飞散。

        放线菌主要通过形成无性孢子的方式进行繁殖，也可借菌体分裂片段繁殖。放线菌与人类的生产和生活关系极为密切，广泛应用的抗生素约70%即是各种放线菌所产生。放线菌病

        该病是由放线菌感染引起的慢性化脓性疾病，常形成慢性肉芽肿样病变。男女患病比例约3:1。最常见致病菌为衣氏放线菌，是人体中的一个正常菌群，特别是口腔中常可见到。病变好发于面颈部及胸腹部，以向周围组织扩展形成瘘管并排出带有硫磺样颗粒的脓液为特征。

        1.面颈部放线菌病最常见，约占一半比例，可由龋齿或牙周脓肿、扁桃体病灶等处入侵，好发于面颈交界部，表面皮色暗红或棕红，以后形成脓肿，脓肿穿破成许多排脓窦道，排出的脓中常见“硫磺颗粒”。

        2.胸部放线菌病经呼吸道、相邻部放线菌病直接波及，常侵犯肺门或肺底，可有不规则发热、胸痛、咳嗽、咳痰带血、盗汗、消瘦等症状。

        3.腹部放线菌病由口腔吞食侵入肠黏膜而致病，也可由胸部病变直接波及，好发于回盲部，可波及多个脏器，形成窦道，分泌硫磺颗粒。

        4.脑型放线菌病①局限型：包括厚壁脓肿及肉芽肿等，多见于大脑，亦可累及第三脑室、颅后窝等处，引起颅压升高;②弥漫型：呈单纯脑膜炎或脑脓肿，也可呈硬膜外脓肿、颅骨骨髓炎等。

        5.皮肤型放线菌病由皮肤直接接触病原菌而致病，可位于躯体各部位。实验室检查

        1.直接镜检颗粒压片革兰染色，可见蓝色菌丝团块及棒状体。脓液涂片也可能找到细小且短的分枝样菌丝，抗酸染色阴性。

        2.培养较为困难，需要延长培养时间(至少5天，有时可达15～20天)，且需要合适的培养条件(划线接种于巧克力血琼脂、脑心浸液血琼脂上，在CO2厌氧菌缸中37℃培养方可生长)。

        3.组织病理最合适的临床样本是手术组织或脓液，应避免拭子取样。早期局部有白细胞浸润，形成小脓肿，穿破形成窦道，化脓区附近可有慢性肉芽组织增生，可有淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及成纤维细胞等浸润，局部组织还可呈玻璃样变性，致硬板样，苏木精-伊红(HE)染色中央呈均质性，可见由菌丝碎片缠结形成的团块，周围有栅栏状短棒样细胞。诊断

        依据典型临床表现、影像学表现、脓液中找到硫磺颗粒，可作出诊断。诊断的金标准为组织学检查及组织的细菌培养。需要注意影像学表现无特异性，易与恶性肿瘤及结核感染相混淆;细菌培养阳性率偏低，各病例报告中培养阳性的仅占1/2。治疗

        常采用药物、手术及支持疗法等综合治疗措施。推荐的抗感染方案：静脉应用大剂量青霉素G1800万～2400万单位/天，2～8周，序贯口服青霉素V或阿莫西林6～12个月。次选药物：可选用头孢曲松、多西环素。热病推荐其他有效药物：莫西沙星、阿奇霉素、红霉素、氯霉素、克林霉素、克拉霉素、万古霉素、亚胺培南、夫西地酸、米诺环素等。药物治疗效果不满意可考虑手术治疗。抗菌治疗3个月内不宜手术。中枢神经系统放线菌病

        较少见，多数均为散在个案报告，以脊髓病变为主的病例则更为罕见。目前已有病例报告主要为脑脓肿，其次为脊柱及椎旁脓肿等病变。脊髓受累以胸椎水平最为常见，其次为颈椎水平。临床表现以发热(84.6%)、疼痛(78.6%)、体重下降(60%)等非特异性症状为主。神经系统体征较多样，与累及的节段及范围相关。治疗方案同其他部位放线菌病。可遗留显著的后遗症，改善预后的关键是早期有效的抗生素治疗。

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