再添新证：二甲双胍不应用于晚期肾病患者

再添新证：二甲双胍不应用于晚期肾病患者
2015-09-10 10:29 来源：丁香园 作者：cici
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二甲双胍作为 2 型糖尿病患者的首选药物，但当患者伴有明确的肾功能损害时，我们该如何选择用药，继续使用还是选择其它药物？

「二甲双胍能显著增加 2 型糖尿病伴 5 期肾脏疾病患者的全因死亡率」。近日，这项研究结果发表在 The Lancet Diabetes & Endocrinology 杂志上。这一结论与目前的推荐也一致，即二甲双胍不用于 5 期肾脏疾病的 2 型糖尿病患者。

从「恶魔」到「天使」

在 1970 之前，各种双胍类（如二甲双胍、苯乙双胍和丁福明）在世界各地广泛用于治疗 2 型糖尿病。但在 20 世纪 70 年代，发现由于存在乳酸性酸中毒的高风险，除二甲双胍外所有其它双胍类药物均要求撤出市场。然而，值得一提的是，在过去 20 年，人们对二甲双胍的认识发生了巨大的变化，从「恶魔」到「天使」的转变。二甲双胍的有效性、低成本、安全性、中性体重效应和潜在的心血管益处已使其成为治疗 2 型糖尿病的首选药物。

目前，已超过 1 亿 2 型糖尿病患者使用二甲双胍，无论是单药治疗或联合其它口服降糖药物，二甲双胍常常与磺酰脲类药物、二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂、吡格列酮或钠/葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂或胰岛素/胰高血糖素样 1 肽（GLP-1）受体激动剂联合使用。

慢性肾脏疾病（CKD）是糖尿病常见的并发症。过去 20 年 2 型糖尿病患者的心血管疾病死亡率减少了近 50%，同时，患者的生存时间延长，肾功能损害的几率则有所增加。而二甲双胍存在引起乳酸性酸中毒的风险而限制了二甲双胍的使用，因此，二甲双胍在进展性肾功能损害的患者中的安全性，尤其具有临床相关性。

「二甲双胍不应用于 5 期 CKD 患者」

Hung 和他的同事对 2 型糖尿病晚期 CKD（血肌酐水平>530μmol/L，接近 5 期 CKD）的患者进行了一项研究，并纳入未使用二甲双胍的患者进行倾向性匹配。

有趣的是，使用二甲双胍组患者的全因死亡率（53%）较未使用二甲双胍组（41%）更高，并且二甲双胍确定为一个独立的危险因素。然而，并没有发现二甲双胍显著增加代谢性酸中毒。

结果显示，二甲双胍组由于心血管疾病导致住院的风险更高。但令人惊讶的是，使用二甲双胍组患者的终末期肾脏疾病进展较未使用二甲双胍组更慢。尽管肾功能有所改善，但死亡率增加决定了二甲双胍不宜用于 5 期 CKD 患者。由于使用随机对照试验评估二甲双胍用于 5 期 CKD 患者是不可行的，因此，这项大的观察性研究结果是目前「不推荐二甲双胍用于 5 期 CKD 患者」的最好证据。

美国食品药物管理局（FDA）规定二甲双胍禁用于男性和女性血肌酐浓度分别 ≥ 132μmol/L 和 ≥ 123 μmol/L 时。肾病患者过早停用二甲双胍可能对患者不利。在临床实际中，经常看到患者过早停用二甲双胍导致血糖控制不佳，进而出现肾功能恶化。此外，停用二甲双胍也可能进一步增加 2 型糖尿病 CKD 患者的心血管疾病风险。目前证据支持轻度至中度的 CKD 患者可以谨慎使用二甲双胍，通过监测肾小球滤过率（eGFR），适当减少二甲双胍剂量和仔细监测肾功能。

此外，两项大的观察性试验对肾功能受损患者使用二甲双胍的临床获益进行了探讨。在第一项 REACH 研究中，共纳入 18691 例有动脉粥样硬化疾病的 2 型糖尿病患者。对二甲双胍使用进行倾向评分以对患者的基线特征差异进行统计学处理。

结果显示，二甲双胍组死亡率为 6.3%（95% 可信区间 CI 5.2-7.4），未使用二甲双胍治疗组为 9.8%（95% 可信区间 CI 8.4 - 11.2），二甲双胍组调整后的风险比（HR）为 0.76（95% CI 0.65 -0.89）。在预先设定的亚组分析中，观察到 5031 例中度肾功能降低（3 期 CKD，eGFR< 30-60 ml/min/1.73 m2）的患者，死亡率显著下降，调整后的 HR 为 0.64（95% CI 0.48-0.86），而肾功能正常（1 和 2 期 CKD）或肾功能严重受损（4 或 5 期 CKD，eGFR< 30-60 ml/min/1.73 m2）的患者，死亡率并没有显著差异。


「二甲双胍可用于轻至中度 CKD 患者」

另一项研究共纳入 51675 例合并不同程度肾功能的 2 型糖尿病患者。结果进一步证实二甲双胍对中度 CKD 患者的益处。与其他口服降糖药物和胰岛素相比，二甲双胍能够降低患者的全因死亡率和心血管疾病风险，以及 eGFR 为 45-60 或>60 的患者乳酸性酸中毒的风险。而在 700 例 eGFR 为 30-45 使用二甲双胍的患者中，并没有观察到任何显著益处。

下列为不同的综述中以及英国、澳大利亚和加拿大对不同阶段慢性肾病患者使用二甲双胍的指南建议，使用剂量以及报告的死亡率数据。




由于 CKD 的自然进程，应每 3-6 个月评估一次 eGFR，这也取决于 eGFR 的基线水平、稳定性、其它药物、慢性并发症和急性医疗事件的频率。2014 年的 ORDEIA 观察性研究结果显示，在 3704 例 2 型患者糖尿病中，86% 肾功能正常的患者使用二甲双胍，但在肾功能严重受损（eGFR< 30）的患者中，仍有 33% 的患者接受二甲双胍 2000 mg/天的治疗。

CKD 一直被认为是二甲双胍性乳酸性酸中毒的重要危险因素，但几乎也总与另一种疾病状态相关。二甲双胍相关乳酸性酸中毒的病例报告显示，仅二甲双胍很少引起乳酸性酸中毒且从未导致致命性的乳酸性酸中毒，但二甲双胍作为一种辅助因素，促进疾病的发生。

乳酸性酸中毒病例最常见于急性肾功能衰竭（常使用血管紧张素转换酶抑制剂或非甾体类抗炎药）和接受血液透析的患者，或与已知能导致乳酸性酸中毒的疾病有关。乳酸性酸中毒的预后似乎与患者的基础疾病和并发症的严重程度关系最密切。急性肾损伤（AKI）的风险随着年龄的增长而增加。

此外，预先存在的 CKD 使 AKI 风险增加，尤其是在液体丧失过多时（如伴胃肠疾病）。鉴于二甲双胍性乳酸性酸中毒常与并发症同时存在（包括 AKI 和二甲双胍清除率依赖于 eGFR），因此，需停用二甲双胍直至 AKI 缓解。

总之， 这项研究对 2 型糖尿病 CKD 患者的临床治疗有重要意义，进一步支持目前的推荐，二甲双胍不应用于 2 型糖尿病 5 期 CKD 的患者。

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