PCSK9抑制剂：过去、现在及未来

转自：医道
6月初，美国FDA顾问委员会投票建议批准两种PCSK9抑制剂上市，一时间，引起国内外专家广泛关注，针对PCSK9抑制剂应用前景的讨论在各大期刊和媒体网站掀起一片热议。Robert P. Giugliano 博士在JACC中发表综述，认为PCSK9抑制剂将成为心血管治疗领域一个重大突破。河北省人民医院心脏科的郭艺芳主任在个人微博中谈到，尽管PCSK9抑制剂以其强大的降胆固醇作用备受关注，但在现阶段，不可能从根本上撼动他汀的传统地位。美国电生理学家JohnMandrola博士则在Medscape 上发表文章“Dear FDA:Resist the Urge on PCSK9 Drugs”,呼吁FDA应该抗拒冲动，保持谨慎，坚持不伤害原则以保护公众。

众说纷纭，褒贬不一，相信大家也是犹如雾里看花。今天，我们将最新发表在Eur Heart J.上的一篇报道呈现出来，让大家对PCSK9抑制剂的过去、现在和未来有个全面了解。
PCSK9抑制剂的发现

2003年，PCSK9基因首次在家族基因突变检测中被发现，成为继LDL受体（LDL-R）及ApoB基因之后的第三个与家族性高胆固醇血症（FH）常染色体显性遗传相关的基因。与功能获得性突变不同，多个患者人群中均有报道PCSK9功能丧失型突变能够降低LDL-C水平。
PCSK9抑制剂的作用机制

PCSK9抑制剂机制

PCSK9抑制剂机制

分泌后直接与肝脏LDL-R结合，形成PCSK9/LDL-R复合物，通过内吞进入溶酶体后被降解（图1A）。
进入体循环，PCSK9加强对LDL-R的降解作用，因此会减少细胞表面的LDL-R，从而LDL-C的摄取量会随之下降（图1B）。


PCSK9抑制剂的临床疗效
可显著降低LDL-C，且呈剂量依赖性，不受年龄、性别、种族、体重指数以及LDL-C浓度影响。（图2）

LDL-c

降脂作用不受他汀药物基础治疗的影响，无论是否使用，或者使用不同剂量的他汀药物，LDL降低作用无显著差异（图3）。
2周一次皮下给药和4周一次的疗效相似。但是，4周一次引起的LDL-C浓度波动更大（图3）。

PCSK9抑制剂的安全性
具有良好的安全性与耐受性。导致停用研究药物的不良事件发生率为2-10%。<2%的患者肝脏转氨酶浓度高于正常值上限3倍。肌酸激酶浓度异常升高的情况也极为罕见。极少出现注射部位反应。
PCSK9抑制剂的目标人群

家族性高胆固醇血症（FH）患者：合并冠心病或糖尿病的杂合子FH成年患者的治疗目标是70mg/dL，但是，约80%成年杂合子FH患者接受降脂治疗后无法达到LDL-C目标100mg/dL的目标。因此，FH患者似乎是PCSK9抑制剂较理想的目标人群。
使用高剂量他汀类药物后LDL-C仍然无法达标的患者：许多研究表明心血管疾病的发生率与LDL-C浓度直接相关， PCSK-9抑制剂与基础他汀类药物联合治疗时，可进一步降低LDL-C浓度，对心血管并发症产生更多获益。
由于各种原因（如肌痛、肝酶升高和横纹肌溶解）对他汀类药物不耐受的患者：有报道表明12%患者停用他汀类药物，其中62%是因为副作用。无法耐受他汀类药物的患者发生心血管事件的风险仍然较高。PCSK-9抑制剂有望成为他汀类药物不耐受患者的替代治疗选择。
PCSK9抑制剂面临的挑战

未来，PCSK9抑制剂将面临较高的成本效益、皮下注射导致依从性低、1年以上的长期安全性与耐受性证据尚不充分等严峻问题。
本文为医道原创，转载请注明来源！




参考资料1. Shimada YJ1, Cannon CP. PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) inhibitors: past, present, and the future. Eur Heart J. 2015 May 12. pii: ehv174.
2. Giugliano RP1, Sabatine MS2. Are PCSK9 Inhibitors the Next Breakthrough in the Cardiovascular Field? J Am Coll Cardiol. 2015 Jun 23;65(24):2638-51.
3. Dear FDA: Resist the Urge on PCSK9 Drugs. Medscape. June 16, 2015
4. 郭艺芳微博

学习。

此药明后年会成为专家讲课的主流

小芝麻熊 发表于 2015-7-19  00:25
此药明后年会成为专家讲课的主流

还没上市，另外ADR方面还是得经过上市后的监测