骨质疏松症治疗药大盘点

骨质疏松症治疗药大盘点2015-07-14 07:49来源：丁香园作者：杨明艳

骨质疏松症是一种骨强度降低而导致骨折风险增高的骨病。随着人们对骨生物学认识的进一步提高，过去几年内骨质疏松症的治疗取得了重大进步。

来自马萨诸塞州总医院的 Sian 等对当前骨质疏松症的治疗方法进行了综述，文章在线发表于 2015 年 5 月的 Current Opinion of Rheumatology 杂志上。

骨生物学和治疗骨质疏松症的关键概念

1. 骨重塑是矿化骨被破骨细胞重吸收，成骨细胞分泌形成骨基质，之后矿化的过程。骨重塑是维持成人骨骼强度的重要过程。

2. 由于衰老、雌激素缺乏或其它代谢性疾病，骨吸收超过骨形成，从而导致骨质疏松症。

3. 用于治疗骨质疏松症的抗吸收药物能够抑制破骨细胞功能、阻止骨吸收。合成代谢药物能够增加骨形成率。

当前骨质疏松症治疗药物

表 1. 抗骨折药物循证临床疗效

表 2. 骨质疏松症个体化疗法

临床情况	治疗 考虑	理论依据
初级预防，治疗绝经后骨质疏松症	阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、地舒单抗（已证明有抗骨折疗效）	有力的证据证明有抗骨折（脊柱、髋部、非椎体）疗效
骨质疏松症伴慢性肾疾病（eGFR 15-30ml/min）患者	地舒单抗	地舒单抗不经肾脏清除
高危髋部骨折骨质疏松症患者	阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、地舒单抗	随机临床试验研究表明这些药物能够降低髋部骨折风险
多椎体压缩性骨折患者	考虑特立帕肽；双磷酸盐类、雷洛昔芬、地舒单抗能够减少椎体脆性骨折	特立帕肽显著减少新的椎体骨折、多椎体骨折和中重度椎体骨折风险
有食管异常/运动障碍病史、曾接受胃分流术或胃肠道不耐受双磷酸盐类疗法的骨质疏松症患者	唑来膦酸、地舒单抗、特立帕肽	唑来膦酸和地舒单抗非经口给药；特立帕肽无胃肠道不良反应
糖皮质激素诱导的骨质疏松症风险患者	阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸，考虑特立帕肽	根据美国风湿病学会2010版预防和治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症建议
近期绝经后妇女、脊柱低BMD、乳腺癌风险高	雷洛昔芬	雷洛昔芬减少椎体脆性骨折发病率，减少浸润性乳腺癌风险
老年绝经后妇女，服用雷洛昔芬数年（BMD稳定、无治疗有关的骨折）	考虑更换为绝经后骨质疏松症一线治疗药物（阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、地舒单抗）	未证明雷洛昔芬能够降低髋部骨折风险；髋部骨折风险、血栓栓塞风险随衰老而升高
倾向于长期给药间隔的患者（依从性差的患者、疗养院骨质疏松症患者）	唑来膦酸、地舒单抗、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐	见表1给药间隔
老年绝经后高危骨折风险妇女，多年采用雌激素替代疗法	考虑更换为绝经后骨质疏松症一线治疗药物（阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、地舒单抗）	在妇女健康倡议中，雌激素替代疗法增加冠脉疾病、肺栓塞和乳腺癌风险

抗吸收药物

抗吸收药物通过抑制破骨细胞的功能，缓解骨丢失。主要的抗吸收药物包括双磷酸盐类、地舒单抗和选择性雌激素受体调节剂。

1. 双磷酸盐类

（1）最常用的抗吸收药物，骨质疏松症一线治疗药物。

（2）双磷酸盐被吸附到矿化骨表面，被破骨细胞内化，从而干扰骨重吸收的生物化学过程；同时也能诱导破骨细胞凋亡。

（3）双磷酸盐类可有效减少新椎体骨折和髋部骨折发生率。

（4）双磷酸盐类可深入骨内，具有长效作用，停药后较长时间仍具有有益作用。

2. 地舒单抗

（1）首个用于治疗骨质疏松症的生物药物，是一个完全人源化 RANKL 单克隆抗体。该药能够与 RANKL 结合，防止 RANKL 与 RANK 结合。

（2）地舒单抗能够抑制破骨细胞的激活和功能。

（3）地舒单抗能够降低椎体骨折、髋部骨折和非椎体骨折风险。

（4）地舒单抗与其它生物制剂合用可能会增加感染风险。但是临床试验未发现感染风险增高，也未见机会致病菌感染的报道。

（5）在 RA 患者中，地舒单抗与感染发生率增加无关。

3. 选择性雌激素受体调节剂

（1）选择性雌激素受体调节剂（SERMs）是一组雌激素受体激动剂 / 拮抗剂，具有组织选择作用。

（2）雷洛昔芬在骨组织中具有选择性雌激素受体激动活性，在乳腺和子宫内膜组织中具有选择性雌激素受体拮抗活性。

（3）雷洛昔芬能够减少浸润型乳腺癌风险，不会增加子宫内膜癌风险。

（4）雷洛昔芬增加椎骨 BMD，减少椎体骨折发生率，对髋部骨折无效。

（5）骨质疏松症患者应当考虑 SERMs，特别是那些乳腺癌风险升高以及高危骨折风险患者。

合成代谢药物

1. 特立帕肽是 PTH 类似物，是首个用于治疗骨质疏松症的合成代谢药物。

2. 特立帕肽能够降低椎体骨折和非脊柱骨折风险。

3. 在曾患有严重或多发性椎体骨折的患者中，特立帕肽可有效地降低椎体骨折风险。

4. 特立帕肽也可用于严重骨质疏松症患者，以保证骨组织快速形成。

5. 经特立帕肽治疗一个疗程后，应当使用抗吸收药物，以保存或增加 BMD 的增长量。

特殊临床情况下的个体化骨质疏松症疗法（详见表 2）

一些病例需要内分泌科医生或其它代谢性骨病专家共同治疗。例如慢性肾疾病（CKD）患者，因为这些患者由于患有其它骨病（如 CKD 代谢性骨病）和维生素 D 缺乏，BMD 较低。在动力缺失性骨病患者中（一种 CKD 代谢性骨病），没有必要使用能够降低骨转换的骨质疏松症药物。

在肾小球滤过率（GFR）为 30-60 mL/min 的患者中，推荐通过测定钙、磷酸钙、25- 羟维生素 D 和 PTH 水平筛选 CKD 代谢性骨病患者。可将实验室指标正常的患者作为无 CKD 患者处理，实验室指标异常患者在治疗前应当适度进行深入检查。

对于 GFR<30 mL/min 患者来说，治疗指征不同（BMD 不能用于预测骨折风险），CKD 代谢性骨病发生率增加。在 CKD 患者中，选择患者、检查和治疗骨量低下时应倍加谨慎。

另一种建议共同治疗的临床情况是 PTH 轻微升高、25- 羟维生素 D 水平正常。临床医生应当进行适当的检查以确定导致 PTH 升高的原因。

在原发性甲状旁腺功能亢进症病例中，当出现明显的临床表现时（骨和肌肉疼痛、高钙尿症），可进行外科评估。存在骨质疏松症时，可进行外科会诊。但是临床判断仍然很重要，特别在是 PTH 轻微升高的患者中。

非典型股骨骨折和下颌骨坏死

下颌骨坏死（ONJ）定义为颌面部骨外露和坏死，8 周内不能痊愈。经牙科手术患者，服用抗吸收药物增加 ONJ 风险。

患有恶性肿瘤相关疾病、静脉注射高剂量双磷酸盐类患者，发生 ONJ 的风险最高。ONJ 风险与抗吸收药物疗程和累积剂量成比例。

一项最新的荟萃分析表明，非肿瘤患者 ONJ 发病风险升高 2.3 倍。但是，这一并发症极为罕见，估计的发生率为 0.02%－0.06%。ONJ 与双磷酸盐类有一定的联系，虽然少见，但是这一风险明显远大于药物潜在的益处。

长期使用双磷酸盐类患者常出现非典型股骨骨折（AFFs），使用地舒单抗患者少见。越来越多的证据证明双磷酸盐类与 AFFs 的相关性。但是，也有研究表明使用和未使用双磷酸盐类患者之间，AFF 发生率没有区别。

当服用双磷酸盐类患者出现股阴痛时，临床医生应当进行影像学研究，以便能够进行早期检查、干预和预防非典型股骨骨折。

双磷酸盐类药物休药期

治疗后骨折风险评估很重要。低、中危骨折风险患者，服用双磷酸盐类 3~5 年后可考虑停药；高危患者需仔细考虑双磷酸盐类停药的时间和期限。

髋部 BMD 是治疗后骨折风险重要的预测因子。

序贯 / 联合疗法

抗吸收药物和合成代谢药物联合使用有潜在的提高 BMD 和骨强度的作用。但是出于费用考虑，以及联合疗法不见得能增加益处，联合疗法没有被广泛使用。尽管如此，联合疗法在高危骨折风险患者中起着一定的作用。

PTH 疗法联合抗吸收药物（地舒单抗或双磷酸盐类药物）能够增加 BMD。联合治疗组髋部 BMD 增量优于单药治疗组。

对于曾接受双磷酸盐类治疗，但是仍处于极高危髋部骨折风险的患者来说，联合疗法非常有用。这类患者可在继续使用双磷酸盐类的同时，加用特立帕肽。对于严重骨质疏松症初治患者，特立帕肽联合地舒单抗治疗提高髋部和脊柱 BMD。

未来骨质疏松症药物

人源化骨硬化蛋白单克隆抗体：romosozumab 和 blosozumab。Romosozumab 能够增加脊柱、全髋关节和股骨颈 BMD，疗效优于特立帕肽和阿屈膦酸盐。romosozumab 能够增加骨形成标志物，减少骨吸收标志物。该药的不良反应为注射部位反应。

奥当卡替是选择性组织蛋白酶 K 抑制剂，能够抑制骨吸收，显著增加 BMD，降低偶发骨折的发生。

目标导向的骨质疏松症疗法

这种疗法的基础是将 BMD 或无骨折期作为明确的治疗目标。医生可根据这些治疗目标，在治疗不达标的情况下采取强化疗法，或减少患者不必要的治疗时间。这种方法充分利用了开发骨质疏松症药物的最新进展。

关键点小结

近年来，骨质疏松症有了更多的治疗选择。除双磷酸盐类外，地舒单抗、特立帕肽和 SERMs 的引入为新的疗法打开了大门，这其中包括不同临床情况下的个体化疗法（基于患者并存病和个人意愿）；以优化治疗效果为目标的联合疗法；目标导向疗法。

对骨生物学认识的不断提高促进了新的治疗药物的发展，包括 romosozumab 和奥当卡替。

上市后药物监测发现了几个双磷酸盐类的安全性问题。双磷酸盐类治疗患者应当考虑停药期，因为延长治疗可能会增加不良反应，例如下颌骨坏死和非典型股骨骨折。

来源：丁香园

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