万古霉素：关于剂量调整你不可不知的事儿

万古霉素：关于剂量调整你不可不知的事儿

万古霉素是微生物发酵产生的天然抗生素，是第一个临床应用的糖肽类抗生素, 也是糖肽类抗生素的代表药物。广泛应用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和其他革兰阳性菌感染。

临床上应用药物时都可参考药品说明书确定剂量，但是我们面对的是不同的患者，尤其是对于老人、儿童、重症患者等特殊人群，不能照搬说明书上的用药剂量。那么，该如何根据患者情况调整万古霉素的剂量呢？

要掌握万古霉素剂量调整的诀窍，先简单复习一下它的药代动力学。「丁香园临床用药」去年曾推送过一篇文章——《抗生素应用：分清时间依赖还是浓度依赖》，感兴趣的朋友可以点击文章末尾阅读原文查看，里面提到万古霉素是时间依赖性抗生素，发挥药效的关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间，T>MIC值％时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。

一般情况下，对于肾功能正常患者，万古霉素常规推荐剂量是2g/天，每12h 1g。美国感染病协会MRSA指南推荐的给药剂量为每次15-20 mg／kg(依据实际体质量计算)，每8-12 h给药1次，单次剂量不超过2g，日剂量一般不超过4g。

对于重症感染患者，首剂负荷剂量有助于迅速达到理想的血药谷浓度，并有效治疗疾病，推荐负荷剂量为25-30 mg／kg(依据实际体质量计算)。

万古霉素输注过快可发生红人综合征、低血压等不良反应，因此输注速率应维持在10-15 mg／min(1000 mg输注时间应>1 h)。如因输注过快或剂量过大出现红人综合征，或发生过敏反应时的风险较高，可延长输注时间至2 h，或采用负荷剂量前给予抗组胺药。

一、负荷剂量

万古霉素的不良反应主要为肾毒性和耳毒性，且体内基本不代谢，给药剂量的90％以原形经肾脏清除。因此调整剂量时主要考虑老人、儿童、接受血液透析等肾功能减退的患者。对于此类特殊人群，通常推荐负荷剂量为20-25mg/kg（依据实际体质量计算），并根据实际情况调整。

二、维持剂量

1. 肾功能减退患者

英国抗微生物化疗学会(BSAC)进行了一项剂量调整研究，并推荐按照表1调整万古霉素剂量。

表1 肾功能减退时建议的万古霉素剂量及给药间隔时间

注：*为最大允许剂量。应根据患者体质量、感染类型、病情严重程度和临床治疗反应决定实际使用剂量

肾功能应用以下公式进行评估，即计算肌酐清除率(Ccr)的Cockcroft—Gault公式：

Ccr(mL／min)=(140一年龄)×体质量(kg)／(血肌酐值×K)。

当血清肌酐(Scr)单位为mmol／L时，K=0.8l；当Scr单位为mg／dL时，K=72。女性患者上述计算结果再乘以0．85；肥胖患者需要把体质量换算为理想体质量进行计算。

儿童患者则应用Shwartz公式评估肾功能：

GFR(mL·min-1·1.73 m-2)=0．55×L／Scr[L为身高cm，Scr为血清肌酐(mg／dL)]。

对于透析患者按以下情况调整：

低通量血液透析对万古霉素清除很少，给药剂量为15-20 mg／kg，每周1次；

高通量血液透析能清除约30％的万古霉素，给药剂量为负荷剂量15-20mg／kg，每次透析结束后给予500mg维持剂量；

连续性肾脏替代治疗对万古霉素的清除远高于普通透析，如连续12h持续静脉-静脉血液透析可以清除55％，给药剂量为15-20 mg／kg，每24 h追加500mg或每48h追加1500mg维持。

药物浓度监测是指导万古霉素给药方案及调整剂量的主要方法，尽量使血药谷浓度维持在15 mg／L以上。

2. 儿童

推荐万古霉素的治疗剂量是15mg／kg，每6h 1次，静脉滴注。

肾功能正常患儿万古霉素每日剂量必须分次使用，最佳药代动力学监测参数是其谷浓度，在分次用药至第4次给药前测定万古霉素血药谷浓度，最佳值应达到15-20 mg／L，此时AUC／MIC常可达到400，药物组织穿透力和临床预后均可能明显改善。

3. 老年患者

65岁以上患者，在万古霉素用药前应评估肾功能，并根据肾功能结果给予合适剂量。有条件者应在用药期间对患者进行血药浓度及肾功能监测，据此调整剂量。

需要注意的是，对于高龄患者（80-90岁），并不适用于上述提及的Cockcroft—Gault公式评估肾功能，应计算24 h肾小球滤过率(GFR)。

三、维持剂量调整

1. 基于血药谷浓度的调整

万古霉素血药谷浓度是指导剂量调整最关键和最实用的方法，应在第5次给药前，测定万古霉素血药浓度。

近年来国际上所有的指南和共识均建议万古霉素血药谷浓度应保持在10 mg／L以上；对于MRSA引起的复杂及重症感染(如血流感染、脑膜炎、重症肺炎及感染性心内膜炎等)，建议将万古霉素血药谷浓度维持在15-20 mg／L，因剂量不足易导致侵袭性MRSA感染，如血流感染或重症肺炎治疗失败率升高。另外，万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)易诱导耐药。

美国感染病协会和美国医院药师学会仅对以下人群推荐进行血药谷浓度监测：

①应用大剂量万古霉素来维持其血药谷浓度在15-20 mg／L，并且推荐疗程较长的患者；

②肾功能减退、老年患者、新生儿等特殊群体；

③联合使用其他耳、肾不良反应药物的患者。

2. 基于万古霉素MIC的治疗指导

美国临床实验室标准化协会公布的万古霉素药物敏感试验敏感折点为MIC≤2 mg／L。对于大部分肾功能正常患者而言，当MIC≤1 mg／L时，给予万古霉素15-20 mg／kg，每8-12 h 1次，可达到理想的血药谷浓度并获得较好治疗效果；1 mg／L<M1C≤2 mg／L，根据患者临床治疗反应决定是否继续使用；若MIC>2 mg／L且临床治疗反应不佳，则采用替代治疗。

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有些病人Vd变化，低蛋白，这些情况影响血药浓度，有没有衡量指标？