药物警戒快讯2015年3月30日第3期（总第143期）

药物警戒快讯

                    2015年3月30日

                第3期（总第143期）

内容提要

欧盟建议采取措施降低含羟嗪药物的心脏疾病风险

加拿大限制利培酮适应症

加拿大警示磺胺甲噁唑甲氧苄啶的药物性免疫性血小板减少风险

加拿大发布达比加群酯与决奈达隆、胺碘酮药物相互作用的安全性审查结果

新西兰警示唑来膦酸的肌腱损伤／肌腱炎潜在风险

欧盟发布《个案病例安全报告实施指南》

国家药品不良反应监测中心 国家食品药品监督管理总局药品评价中心 http://www.cdr.gov.cn

欧盟建议采取措施降低含羟嗪药物的心脏疾病风险

欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）近期完成了一项对含有抗组胺药羟嗪的安全性评估。此次评估是源于对大多数欧盟国家均出现的上述药品对心脏节律的潜在风险的担忧。

含羟嗪的药品在欧盟的22个成员国以及挪威和冰岛通过国家程序获得许可。这些药品通常为口服，有时也可通过注射途径使用，存在不同的商品名，包括Atarax。不同国家批准的适应症存在较大差异，包括治疗焦虑症、缓解瘙痒症、作为外科术前用药和用于治疗睡眠障碍。

PRAC认为羟嗪伴随轻微但确定的QT间期延长和尖端扭转性室性心动过速（可导致心律异常和心脏骤停的心脏电活动改变）的风险。根据评估的数据，不同适应症的风险无差异，且委员会建议，如采取措施尽可能降低心脏节律问题风险，则可继续使用羟嗪。

上述措施包括使用药物的最低有效剂量，且用药持续时间尽可能短。不建议老年患者使用本品。成人每日最大剂量不得超过100 mg（如果必须使用，则老年人的每日最大剂量为50 mg），用于体重达40 kg的儿童时，每日最大剂量应不得超过2 mg/kg体重。对于已存在心脏节律紊乱风险因素的患者或正在接受可能增加QT延长风险的其他药品的患者，必须避免使用本品。对于正在接受可减慢心率或降低血钾水平药物的患者，也必须慎用本品，因为上述药物也可增加心脏节律紊乱风险。

PRAC建议对当前证据进行一项详细评审，包括已发布的研究和源于定期安全性监测的数据以及咨询儿童和老年人治疗专家。PRAC确认了接受羟嗪治疗时已知的QT间期延长和尖端扭转性室性心动过速可能性，并注意到上述事件最可能发生于存在风险因素的患者中。因此可通过限制羟嗪在既存心脏节律问题风险患者中的使用并降低其药物暴露量，降低上述风险。委员会建议开展进一步的研究和监测，确保上述措施有效，并应更新产品信息。

目前已将PRAC建议呈交给人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh），由其做出最终决定，并为患者和专业医护人员提供指南。在此期间，存在任何顾虑的患者应咨询医生或药剂师。

（EMA网站）

加拿大限制利培酮适应症

2015年2月19日，加拿大卫生部与杨森公司（Janssen Inc.）共同发布信息，要求限制利培酮的部分适应症，并修订了药品说明书。

利培酮属于抗精神病药物。在加拿大用于精神分裂症、严重痴呆和双相情感障碍的相关症状治疗。一项对抗精神病药物安全性的综合评估表明，与存在阿尔茨海默氏痴呆症的患者相比，存在混合型和血管性痴呆症的患者出现脑血管不良事件的风险更高。因此，利培酮治疗痴呆的适应症限制为：用于非药物治疗无效且存在伤害自己或他人风险的阿尔茨海默氏重度痴呆患者的攻击或精神病症状的短期对症治疗。适应症不再包括其他类型的痴呆，例如血管性和混合型痴呆的治疗。

受此变更影响的产品包括：维思通（利培酮片和口服溶液）、维思通M-TAB（利培酮口崩片）、利培酮口服制剂的所有仿制药。

在上述适应症更新前，利培酮已被批准用于重度痴呆的治疗。新的信息表明与安慰剂相比，老年痴呆患者使用抗精神病药物治疗的死亡风险更高，主要归因于心血管事件和感染。加拿大建议医生评估利培酮用于阿尔茨海默氏重度痴呆患者的风险和获益，并考虑个体患者的中风风险因素和当前的心血管合并症。

（加拿大卫生部网站）

加拿大警示磺胺甲噁唑甲氧苄啶的药物性免疫性血小板减少风险

2014年11月18日，加拿大卫生部发布警示信息，对含磺胺甲噁唑和／或甲氧苄啶（SMX-TMP）的药品进行了安全性评估，主要是针对其药物性免疫性血小板减少（血液中血小板数量偏低）潜在风险的现有信息进行了评价。美国FDA已宣布对含SMX-TMP药品的处方信息进行了修订。

磺胺甲噁唑（SMX）和甲氧苄啶（TMP）是两种不同的抗生素，可单独使用，亦可联合使用。单独使用时，这些抗生素只能阻止细菌的生长。然而，联合使用时，这些抗生素能够杀灭细菌。这将会为患者带来更好的治疗结果。可使用含SMX- TMP药品来治疗各种感染，例如膀胱、肺部和耳部的感染。这些药品从1973年开始就在加拿大上市销售。自含SMX-TMP药品上市以来，已报道了一些SMX-TMP与血小板减少有关的病例报告。医学文献检索发现了三项基于人群的研究。对这些研究的分析表明，SMX-TMP的使用增加了血小板减少的风险。对于一些患者如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）等疾病的患者，这种风险更大。

截至此次评估，加拿大卫生部已收到130例关于使用SMX-TMP时出现血小板减少不良反应的报告。在这些报告的血小板减少病例中，一半以上未同时出现任何其它血液疾病。其中12例病例的患者死亡。根据以上研究和病例报告，可以认为某些患者使用的SMX/TMP可能诱发其免疫性血小板减少。总的来说，这种反应的发生率似乎很低。

美国处方信息包含了针对免疫性血小板减少的警告内容以及针对SMX-TMP过敏患者或具有药物性血小板减少病史的患者的用药禁忌说明。目前，加拿大卫生部正在与生产企业合作，更新含SMX-TMP药品的处方内容。这些更新内容将告知医护专业人员和存在SMX- TMP药物性免疫性血小板减少潜在风险的患者。处方信息将增加一项新的禁忌症，即不得在过敏病史患者（含药物性免疫性血小板减少病史）中使用含SMX-TMP药品。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

加拿大发布达比加群酯与决奈达隆、胺碘酮药物相互作用的安全性审查结果

加拿大卫生部近期启动了一项安全性审查，利用可获得的信息评价达比加群酯与决奈达隆或胺碘酮的相互作用。他们之间可能的相互作用可升高血液中达比加群酯的浓度，并可能增加相关出血风险。

相关审查考虑了源于加拿大不良反应报告、科学文献、国际安全性数据的信息以及上述产品在加拿大及国际上使用的相关信息，进一步评价了风险，并提出了风险最小化方法。审查发现胺碘酮或决奈达隆可能阻断一种将达比加群酯转运至机体外（P-糖蛋白）并消除的机制。上述作用可能升高血液中达比加群酯的浓度，导致出血风险升高。

本次审查时，加拿大卫生部收到了6份源自同时接受达比加群酯和决奈达隆治疗患者的出血报告。加拿大卫生部还收到了19份源自同时接受达比加群酯和胺碘酮治疗患者的出血报告。本报告中提及的一些具体副作用包括胃肠出血（大量或无法控制的出血）、直肠出血和血便、肺出血、心包积液（心脏周围液体潴留过多）、国际标准化比率升高（血液凝固时间延长）和血红蛋白下降（血液红细胞减少）。审查发现4例出血可能与达比加群酯和决奈达隆的相互作用相关，7例出血可能与达比加群酯和胺碘酮的相互作用相关。已发布的关于达比加群酯与胺碘酮或决奈达隆间相互作用的科学证据包括达比加群酯与决奈达隆相互作用的一篇临床试验摘要（一项研究概要，Brunet et al, 2011）和3份已发布的病例报告（1份达比加群酯与决奈达隆相互作用的病例报告和2份达比加群酯与胺碘酮相互作用的病例报告）。在讨论决奈达隆与达比加群酯相互作用的已发布病例报告中，认为达比加群酯可能与心包积血（血液渗漏至心脏外层的情况）相关。在已发布的两份关于胺碘酮与达比加群酯相互作用的病例报告中，其中一份报告中患者出现消化道出血。上述副作用很可能是由于胺碘酮与达比加群酯之间的相互作用引起。在另一份病例报告中，一名患者发生卒中，但未出现出血并发症。

本次审查期间，世界卫生组织（WHO）VigiBase数据库收集了同时接受达比加群酯和胺碘酮治疗患者报告的254例出血相关副作用。该数据库还收集了同时接受达比加群酯和决奈达隆治疗患者报告的199例出血相关副作用。大多数上述病例均源于美国（疑似与达比加群酯-胺碘酮相互作用相关的175例和疑似与达比加群酯-决奈达隆相互作用相关的185例）。虽然通过上述出血事件可能推测存在一种药物相互作用，但由于没有详细的病例报告，因此无法排除其他原因。

审查认为目前可用的证据支持出血相关副作用可能与达比加群酯和决奈达隆或胺碘酮的药物相互作用相关。加拿大卫生部已审查了上述药物的处方信息，考虑到原研药品已包括上述药物相互作用的信息，因此正在更新适用于胺碘酮仿制药的处方信息，以纳入关于可能与达比加群酯发生相互作用的警告。

（加拿大卫生部网站）

新西兰警示唑来膦酸的肌腱损伤／肌腱炎潜在风险

新西兰药品和医疗器械管理局（Medsafe）发布沟通信息称，新西兰药品不良反应监测中心数据库接收到4份唑来膦酸诱发肌腱损伤的报告，包括肌腱断裂、肌腱炎和腱鞘炎。

唑来膦酸属于双膦酸盐类药物，可降低骨吸收速度，适用于：

l 绝经后妇女骨质疏松症的治疗，以减少髋关节、椎体和非椎体骨折的发生，增加骨矿物质密度；

l 男性骨质疏松症的治疗；

l Paget骨病的治疗；

l 糖皮质激素诱导的骨质疏松症的治疗和预防；

l 预防患者髋关节骨折后出现的临床骨折；

l 预防已发生骨转移的晚期恶性肿瘤患者出现骨骼相关事件（病理性骨折，脊髓压迫，骨放射治疗或骨外科手术）；

l 肿瘤引发的高钙血症的治疗；

目前，新西兰药品监管部门已将唑来膦酸的肌腱损伤/肌腱炎的风险收录到药品监测计划中，以获得关于这种可能发生的不良反应的更多信息。

参考文献：

Safety Information, Medsafe, 20 October 2014. (www.medsafe.govt.nz/)

                                 （WHO Pharmaceuticals Newsletter）

欧盟发布《个案病例安全报告实施指南》

ISO ICSR（Individual Case Safety Report，个案病例安全报告）是一项用于提高药品疑似不良反应报告的新国际标准，该标准将于2016年7月1日生效。欧洲药品管理局（EMA）为支持这项新国际标准在欧盟（EU）的实施 ，近期发布了《个案病例安全报告实施指南》。

ISO ICSR旨在为全球各地患者发生的涉及某种药物疑似不良反应的病例提供相同的报告格式。该标准实施后，预计有关药品不良反应和治疗使用的信息将更加全面。另外，该标准还加强了对制药公司和监管机构所收集ICSR记录中个人资料的保护。

该标准将改善收集数据的质量，提高数据检索和分析能力。监管机构将能够更迅速地发现和应对药品安全问题，从而更好地保护患者。

由EMA和药品监管机构负责人组织（HMA）联合制定的《个案病例安全报告实施指南》对于欧盟各成员国的制药公司和药品监管机构具有重要意义，它将有助于他们使用该标准。该指南特别规定了ICSR的电子传输流程、ICSR的格式和内容、报告验证的商业规则以及分类和数据质量的原则。在药物警戒数据库的开发过程中，它还将为软件供应商和IT开发商提供帮助。

该指南的发布是EMA准备建立增强型EudraVigilance系统的重要一步，该系统是一个收集了欧洲经济区（EEA）范围内已上市药品所有疑似不良反应的欧洲数据库，它是按照欧盟药物警戒法规的要求建立的。

（EMA网站）