万古霉素用药经

　　随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和伪膜性肠炎的日渐增多，万古霉素越来越多地被用于临床。但随着使用率的增加和临床不合理的使用，万古霉素不良反应的发生也日益严重，主要表现肾脏毒性和耳毒性，严重者可能导致肾衰竭和听力丧失，这些不良反应在老年患者、儿童患者以及肾功能不全患者中更易发生，且更加严重。

　　不久前，广东省药学会组织专家编写发布了《万古霉素个体化给药临床药师指引》(下称《指引》)，进一步优化和规范万古霉素在不同人群中的使用，根据患者的病理生理情况调整给药方案，促进万古霉素科学、合理、规范使用。

　　作为三环糖肽类抗生素，万古霉素主要对革兰阳性菌具有强大的杀菌活性。但万古霉素治疗窗较窄，如何在充分发挥其疗效的同时，将不良反应发生率和严重程度降到最低是临床用药的关键。因此，根据《指引》及患者的临床情况实施个体化用药尤为重要。

明确抗菌机制

　　万古霉素对多种革兰阳性菌有杀菌活性，对葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用。艰难梭状芽胞杆菌和其他梭状芽胞杆菌通常对万古霉素高度敏感。要注意的是，所有革兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌对万古霉素天然耐药。

　　作为目前抗击革兰阳性菌感染的有效抗生素之一，细菌对药物的耐药问题需要保持警惕。2010年的数据显示，全球已出现9株耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)。尽管我国尚未出现VRSA，但在长期万古霉素治疗使用过程中，应注意万古霉素敏感菌株转变为中介的潜在趋势。要保护性使用现有的对MRSA有效的药物，尤其不主张预防性用药。

　　以往临床滥用抗生素的现象对MRSA的流行起了推波助澜作用，因此，在选择抗生素时应慎重，以免产生MRSA、VRSA菌株。如对大手术后预防深部葡萄球菌感染，使用第一代、第二代头孢菌素为好(如头孢唑林、头孢呋肟等)，第三代头孢菌素抗葡萄球菌效果反而不如第一代的好，且第三代头孢菌素的长期使用与MRSA的耐药率呈平行关系。此外，应对分离菌株进行药敏试验，必要时可进行分子生物学分型。

合理配置使用

　　给药途径：根据利用度，万古霉素在腹腔给药生物利用度为38%～60%;滴眼给药时，可在前房达到有效治疗浓度;口服基本不吸收，生物利用度低于5%可忽略不计，但可用于肠道艰难梭菌感染。

　　溶媒选择：静脉滴注时可以与以下溶媒配伍稳定：0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化钠注射液。除上述溶媒外，未提及其他溶媒，因此与其他溶媒配伍时存在可变性，不作考虑。其他途径给药，如加入腹膜透析液中时，透析液中不得加入肝素或其他药品。

　　配置方法及输注：先加10~20mL灭菌注射用水溶解，然后加入相应体积的溶媒，稀释至浓度不高于5mg/mL的输液供静脉滴注。输注浓度应不高于5mg/mL，最大输注速度不超过10mg/min，滴注时间最小不低于1h。当患者在输注期间不能耐受，可适当延长输注时间。

完善药学监护

　　万古霉素剂量与血药浓度的线性关系基本明确，肾功能正常的患者不需要常规进行治疗药物监测(TDM)。由于临床长期使用，该药最低抑菌浓度(MIC)出现高漂移趋势。由于万古霉素的治疗窗窄，尤其对老年人、儿童和肾功能减退患者有不同程度耳、肾毒性，必要时应进行TDM。2009年美国感染病学会、美国药师学会等联合发布的“万古霉素治疗指南”推荐常规作TDM适应证患者为：①应用大剂量万古霉素并且使用疗程较长的患者;②肾功能不稳定(如明显恶化或明显改善)的患者;③联合使用其他耳、肾毒性药物的患者，另万古霉素FDA批准说明书上亦建议;④儿童;⑤新生儿需要进行万古霉素血药浓度监测，万古霉素临床应用中国专家共识亦建议;⑥老人。同时，其他途径如腹膜透析液加入万古霉素的患者也应进行血药浓度监测。

　　万古霉素作为时间依赖型抗菌药物，监测峰浓度对疗效的监测意义不大，并且万古霉素的组织再次分布速度缓慢，导致峰浓度难以监测，因此，常规不监测峰浓度，除非出现动力学改变、脑膜炎、治疗后无临床应答等特殊情况。峰浓度一般应控制在(20~40μg/ml)，超过上限可能发生中毒或严重不良反应，对儿童、高龄或严重肾功能减退患者峰浓度应控制在下限水平。

　　对于万古霉素的临床用药，目前常监测谷浓度，一般采用低目标浓度(10~15μg/ml)，对伴有血流动力学不稳定患者或敏感菌感染引起的心内膜炎、骨髓炎、菌血症、脑膜炎等复杂、重症应使用高目标浓度(15~20μg/ml)。

　　值得提醒的是，为保障医疗安全，峰、谷浓度均应在重复给药达到坪浓度后监测，方有临床意义。根据万古霉素药物动力学特点，一般在给药4剂后趋坪，因此，万古霉素可在第5剂开始或第5剂后任意一次给药前采血测谷浓度。

　　就监测频率而言，大于3天疗程，在趋坪后监测1次，如果血药浓度不在治疗窗内，则需调整给药方案后再行监测。对复杂、重症感染应使用高目标浓度，应至少每周监测1次。

　　药学监护和剂量调整均参照该浓度监测数据进行。

认清血药浓度局限性

　　不过，血药浓度亦存在一定的局限性。一方面，血药浓度受多种因素影响，通过血药浓度监测结果对给药剂量进行调整往往具有经验性。如果两个患者监测的血药浓度相同,对其进行的剂量调整方案亦可能相同，这样就无法真正实现个体化的用药。另一方面，临床情况比较复杂，往往存在合并用药情况，有些药物可能会影响万古霉素的体内药物浓度，仅仅依据血药浓度监测结果进行给药方案的调整也是不准确和不全面的。再有，血药浓度和药理效应之间并不是简单的线性定量关系，药效会受多种因素影响，用血药浓度来评估药效也存在一定的局限性。因此，越来越多的其他方法被用于万古霉素的个体化用药研究。

　　对于万古霉素的药学监护，还应注意给药体重的计算，计算肌酐清除率，密切监测尿素氮、血清肌酐、出入量，制定合适的起始给药方案，制定血药浓度监测方案以及根据血药浓度监测结果进行剂量调整等问题。

结语

　　万古霉素目前作为抗革兰阳性菌的“最后一道防线”，应加强把握适应证，特别是临床经验性用药的适应证。医疗机构加强特殊使用级抗生素的用药培训，开展相关血药浓度监测。

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谷浓度监测重点

　　1.监测人群:①处于肾毒性危险的患者;②谷浓度在15~20mg/L;③长期治疗>5d。

　　2.监测方法：第5次给药之前

　　3.监测频率：①长期治疗≥1次;②短期治疗≤1次;③15~20mg/L：1次/w;④临床症状

　　4.浓度范围：防止耐药>10mg/L;重症感染15~20mg/L

万古霉素临床不合理案例

　　患者：男，78岁

　　入院诊断：双肺炎症、脓毒血症、急性肾损害。

　　治疗方案：肌酐CRE300。血培养药敏结果：金葡(MRSA)，万古敏感。给予万古霉素1g+NS100ml，bid，ivgtt。

　　分析：①患者78岁，老年患者推荐剂量为0.5g/q12h或1g/d，该病例使用剂量超常规剂量。②静脉滴注溶媒不足，万古霉素的滴注浓度要求为5mg/ml，该例高达10mg/ml，极有可能带来不良反应。③患者急性肾损害，万古霉素在体内半衰期延长，需要调整用药间隔时机，医嘱bid不适宜，应采用q.h间隔。④及时监测患者肾功能，进行万古霉素血药浓度监测。肾功能异常后，出现的不良反应将不仅仅出现在万古霉素上，也有可能是多药联合作用的结果。

■陈明(福建中医药大学附属第二人民医院药学部)

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