刘又宁教授：酶抑制剂抗生素应用新思

作者：dxy
来源：http://e.dxy.cn/unfa2015/node/27

丁香园：我国和欧美国家在社区获得性肺炎（CAP）、医院获得性肺炎（HAP）和真菌性肺炎方面的临床特点和病原学有显著差异。简单的参照欧美的指南，显然是不合理的，您认为我们应该如何改进？

刘又宁教授：首先，感染性疾病和其他代谢性疾病，如高血压、糖尿病等，非常不同：不同国家、地区，甚至同一个国家、地区的不同医院，致病原的分布、组成和耐药性都有区别。所以，如果照搬国外先进国家的感染性疾病指南，肯定要出问题的。我国是一个13亿人口的大国，地域广泛，我们必须要有自己的资料，有自己的研究，这是非常重要的。

本着这个原则，我们呼吸科专注于抗感染的专家近二十年始终坚持不懈地做一些主要疾病的流行病学调查。除了临床以外，我们也做微生物调查，得出的结论确实和欧美国家有很大区别。这个区别非常广泛，我只能重点提一提。

第一是针对CAP的治疗，我国与欧美大概有三点不同。最典型的就是加拿大和美国的指南对于轻症患者在社区治疗建议首选大环内酯和四环素。这个指南已经颁布了十几年，开始我们国内也照搬，因为我们没有自己的资料。后来，我们发现我国CAP最主要的致病菌肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药率为70%，并且耐药程度很高；而美国只有30%。

同时，美国的肺炎链球菌耐药机制和我们国家不一样，主要是耐药基因不一样，他们以泵出机制为主，我们以靶位改变为主。泵出是低度耐药，MIC在16mg/L以下，我们的是MIC 64mg/L、128mg/L，非常高。因为大环内酯的特点是组织浓度超过血浆浓度，所以在美国，体外轻度耐药大环内酯会有效，但在我们国家就不会有效。因此他们也在修改，一开始说在门诊治疗轻症病人首选大环内酯，后来改成如果耐药率超过25-30%，或者MIC>16mg/L就不要用了。

总的来说，CAP主要不同在于，一是肺炎链球菌大环内酯耐药，二是明确了肺炎支原体的大环内酯类耐药。我国的肺炎支原体耐药是全世界之最，我们调查的结果是，肺炎支原体在CAP中能占到20%，所以不能首选大环内酯。大环内酯用于治疗CAP，在我们国家的应用价值是受到限制的，大家一定要很清楚。

但CAP的治疗也有好消息。比如，美国MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）引起的CAP病死率非常高，曾造成全世界恐慌，所以他们的指南里面非常重视MRSA引起的肺炎。

实际上，尽管我们没有做彻底调查，但有证据说明我国很少有MRSA引起的CAP。我也了解到，南非、台湾、欧洲等许多学者都说这种情况当地不多。原因在于皮肤软组织的MRSA感染应该是远高于社区获得性肺炎的。而调查发现在我国，皮肤软组织的MRSA感染不到5%，肺炎我估计不到1%。当然，应该警惕以后是否会出现这类情况，但现在就针对MRSA治疗是一个巨大的浪费，对患者也有毒副作用损伤。

此外，国外的肠杆菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌）引起的CAP应该很好治疗，但在中国很难治。难治的原因是我们的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌几乎有50%是对喹诺酮耐药的，这个情况不分地区，也不分大医院、小医院，甚至不分社区和院内感染。这可能和我国畜牧业应用喹诺酮有一定关系。另外这两种细菌产超广谱酶的比例非常高，在我们国家应该说是全世界之最，这和我国第三代头孢的大量应用有一定关系。所以，国内外指南使用三代头孢联合大环内酯或者联合喹诺酮治疗CAP在我们国家可能会无效，金标准可能会失败。

不过，这个我们还没有修改到指南里，因为毕竟不是普遍现象，但大家要注意，老年人和有神经系统疾病病人的肠杆菌属的感染率相对较高。

第二个，HAP国内外指南也有区别。在欧美，HAP的细菌排序往往是首位金葡菌，次位铜绿假单胞菌，第三位不动杆菌。我们在国内一些三甲医院刚做完的调查结果显示，我国HAP病原菌排序是首位不动杆菌，占30%；次位铜绿假单胞菌，占20%；第三位金葡菌，占10%左右，这个情况与国外有所不同。

不仅排序不同，我们与欧美在HAP耐药程度上也有很大的区别。比如，鲍曼不动杆菌在HAP里欧洲对碳青霉烯类抗生素的耐药程度大约80%左右，在我国则接近80%。这个局面非常严峻，因为碳青霉烯耐药以后，可以选择的药物太少了，只有替加环素、多粘菌素还有一些不能单用的药物。我认为这几乎是一个灾难性的问题。不动杆菌在医院内这么流行，药物却这么少、耐药这么严重、感染这么厉害，这是我们治疗HAP比较困难的地方。

铜绿假单胞菌和MRSA的耐药情况，问题不大。值得注意的就是肠球菌。肠球菌感染肺部的情况不多，但感染腹腔和胆道比较多。肠球菌，特别是屎肠球菌，耐万古霉素较多。美国耐药率40-50%，我国大概10%以下。所以我们应该以这个结果针对HAP作经验性治疗、靶向治疗。

还有一个观点，国外指南都把HAP分成早发和晚发两个阶段，一般是以五天为界限。五天以内发病的被认为是好治的细菌，都是苛养菌：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等，选择普通的抗生素就可以了。

但我们的结果表明在我国不是这个情况。早发或晚发，肺炎链球菌的治疗没有差别，都是非发酵菌（以铜绿假单胞菌和不动杆菌为主）。所以，我们不太承认指南说的早发或晚发理论，这样区分我国的HAP意义不大。

第三个是肺真菌肺炎。国外权威指南认为念珠菌感染的肺炎非常少见。而我们做了一个回顾性的调查，十几家医院近十年来包括尸检和活检在内的关于肺真菌病的统计，大部分病例是通过病理证实的。结果发现念珠菌感染的肺炎在我们国家的肺真菌病里排第二位，第一位是曲霉病、第三位是肺隐球菌病。这个结果有很大争议，因为牵扯到肺炎要不要针对念珠菌来治的问题。实际上虽然国外指南写念珠菌非常少见，但指南的参考文献并不支持这个结论。

此外，肺隐球菌病我们和欧美比有几个特点：发病年龄轻、社区获得性肺炎多、预后好、总病死率非常低。国外肺隐球菌病往往是弥漫性的，而我们很多病例都是孤立的、局灶性的结节。原因暂时不清楚，我们正在做这方面工作。

丁香园：最后一个问题还是关于PK/PD的理论。PK/PD，可将抗菌药物分为3类：浓度依赖性、时间依赖性以及与时间有关但抗菌活性持续时间较长的药物。那么这3类抗菌药物的给药方案分别具有什么样的特点？

刘又宁教授：PK/PD理论有很高的临床意义，临床医生应该掌握。时间依赖、浓度依赖只是PK/PD理论的一部分，但和医生的关系最密切。最简单的就是用药间隔时间或者静脉滴注要不要持续更长时间的问题。在这里，第三类暂且可以不说，就说典型的时间依赖和浓度依赖的药物。

典型的时间依赖型药物是β内酰胺类，绝大多数β内酰胺是时间依赖型药物。这类药物如果半衰期不长，应该一天多用几次，这是最大的原则。半衰期非常长的药，例如头孢曲松，可以一天用一次。

不要下类似bid的医嘱，bid没有严格的时间间隔。一般医院里下这样医嘱的话，护士早上九点打一针，下午三点打一针，那么下午三点到第二天九点都没有药。所以这种医嘱是不应该的。尤其半衰期短的药物，应该一天多分几次来使用。

除了缩短间隔时间以外，还可以延长滴注的时间，比如抗生素一般半小时就滴完了，我让病人滴1个小时、2个小时，甚至把抗生素放在输液泵里24小时不停地输注，这个效果是最好的。日剂量不变，间隔时间缩短或者时间延长能够明显地提高这一类药物的效果。

浓度依赖型药物从药效学观点来看，提倡日剂量集中使用，不管半衰期长短，一天只用一次。这个观念在氨基糖苷类抗生素里已经得到普遍的承认，例如庆大霉素、丁胺卡那等，无论是基础研究还是临床研究，都证实了日剂量一次使用，疗效增加，毒性却不变甚至减少。因为氨基糖苷的副作用主要是在肾脏和耳，耳是毛细胞，肾脏是上皮细胞，这两个部分的细胞对摄取氨基糖苷有一种饱和现象，一次吸收很大的量就不再吸收了。

而从药效学的观点来看，喹诺酮一天只用一次也有好处，不管半衰期长短。但是喹诺酮和氨基糖苷的最大不同在于喹诺酮的毒性是依赖浓度的。举个例子，静脉输注环丙沙星浓度很大，输得很快的话病人可以抽搐，如老年人、神经科的病人。如果把这剂量缓缓地输注，基本都不抽搐。这就是目前喹诺酮和氨基糖苷的区别。

凡是半衰期比较长的喹诺酮类抗生素，比如左氧氟沙星还有莫西沙星，临床上应用已经一天只用一次，部分进口药的说明书也已经在更改了。半衰期短的，我们还不太建议日剂量集中使用，主要是为了避免毒性，例如环丙沙星半衰期短，所以临床上用它考虑治疗绿脓杆菌时，除非极特殊情况下，并不建议一天用一次。

丁香园：好的，今年非常感谢刘教授今天接受我们的采访，祝您工作顺利，身体健康！

好像并不是在说酶抑制剂的什么东西啊

学习。

学习了，在呼吸内科查房有指导意义！

题目不对啊   不过说的东西很实在  解决了很多困惑

内容有借鉴意义。