糖皮质激素对重症社区获得性肺炎的辅助治疗价值

糖皮质激素对重症社区获得性肺炎的辅助治疗价值2015-03-04 17:22 来源：中华结核和呼吸杂志 作者：王芳 高占成
社区获得性肺炎（ community-acquired pneumonia，CAP）是最常见的呼吸系统感染性疾病，一直高居感染性疾病死因之首。据统计，美国≥65岁成人中每年约91.6万人患CAP。在欧洲，CAP年发病率为1.6/1000-19/1000。国内目前缺乏大规模流行病学资料，据估计我国CAP年发病人数为250万。
住院CAP患者中10%-20%需进入ICU治疗，其中高达50%的患者并发感染性休克。20世纪50年代抗生素问世以后，CAP病死率曾有大幅下降，但此后保持相对稳定。众所周知，严重感染与机体过度炎症反应相关。因此，人们对CAP治疗研究逐渐转向非抗生素的辅助措施。糖皮质激素（激素）是迄今最有效的抗炎药物，作为肺部感染的辅助治疗日益受到关注。
现将激素在重症CAP的辅助治疗价值和机制综述如下，因非典型病原体如支原体肺炎的抗感染治疗已较完善，且对其通过特殊免疫反应引起全身表现机制的研究及对激素在治疗过程中的免疫调节作用的认识已较成熟，因此不在本文讨论范围之内。

一、激素辅助治疗CAP的机制

（一）肺部感染的炎症反应机制

细菌载量较大时，突破原始防御屏障进入肺部，释放内毒素、肺炎球菌溶血素和IgA蛋白酶，当机械防御无法阻止微生物侵袭时，固有免疫被激活，机体释放一系列促炎因子，如IL-1β、IL-6及肿瘤坏死因子α（TNF-α）作出应答。细胞因子反应起始于短暂而强烈的TNF-α水平升高，之后IL-1β和IL-6增加，诱导产生抗炎因子IL-10。IL-10的释放是抗炎反应的开始，阻止炎症反应失控。
固有反应活化后，特异性获得性免疫启动，通过一系列反应吞噬杀灭细菌，炎症反应结束。大多数患者的细胞因子可起到控制和消除感染的作用，部分患者细胞因子被广泛激活，导致器官功能障碍，出现脓毒症和脓毒性休克。重症CAP患者血清IL-6、IL-8及IL-10水平明显升高，提示存在过度强化的炎症反应。

病毒感染也可诱发宿主固有免疫反应过度活化，引起肺和全身过度炎症反应。病毒感染可导致大量巨噬细胞和中性粒细胞募集、1型辅助性T淋巴细胞反应增强、17型辅助性T淋巴细胞功能增强、TLR-7表达上调，导致促炎因子IL-1、IL-6、IL-8及IL-12p70等过度表达，氧化应激反应增强，肺泡一毛细血管屏障受损，肺泡上皮细胞凋亡增加。
另外，病毒感染可导致血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）表达下调，而ACE2是严重肺水肿和急性肺损伤的关键负性调节因子，其表达下调在病毒感染诱导的肺损伤中起重要作用。

（二）激素的抗炎机制

在进入血液后，激素大多数与激素结合蛋白相结合。游离激素具有生物活性，通过4种机制实现抗炎作用：（1）激活细胞质激素受体（ cytosolic glucocorticoids receptor，cGCR）的基因组机制；（2） cGCR激发的非基因组机制；（3）膜结合激素受体（ membrane-bound glucocorticoid receptor，mGCR）的非基因组效应；（4）与细胞膜相互作用的非基因组效应。
其中第一种是激素发挥作用的最重要机制。激素通过细胞膜，与胞质中cGCR结合形成GC/cGCR复合物移动至细胞核。GCR-蛋白二聚体与激素调节基因的启动子结合，通过转录激活上调特定调节蛋白的合成。GCR单体可干扰促炎转录因子如激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）和核因子KB的活性，下调促炎蛋白的合成。
激素还可下调多种促炎酶如诱导型一氧化氮合酶、诱导型环氧化酶和磷脂酶A2的表达，进而导致一氧化氮、前列腺素、白三烯等炎症产物减少，最终导致白细胞功能受损及炎症反应的广泛抑制。

气体交换器官发生过度炎症反应是可以致命的。机体用于减轻肺损伤的一个重要生理机制是通过促炎因子激活下丘脑．垂体，肾上腺轴合成糖皮质激素，反向调节炎症反应。在重症疾病过程中，皮质醇代谢相关酶的表达和活性受抑，导致激素分解减少，也对炎症反应起抑制作用。
然而，一些重度感染、脓毒症患者由于下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，在疾病应激状态下皮质醇产物相对不足，出现危重症相关性皮质醇缺乏（Critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI），合并CIRCI患者的生存率低于下丘脑一垂体一肾上腺轴功能正常者。重症CAP患者中48%以下的患者合并CIRCI，应用激素可补充相对不足的皮质醇，使患者获益。

二、激素辅助治疗CAP的临床研究

（一）细菌性CAP

自1956年Wagner等首次报道使用氢化可的松治疗肺炎球菌肺炎获得令人鼓舞的效果以来，激素在细菌性CAP中的辅助治疗价值日益受到关注。

1、小规模随机对照临床研究结果：短期小剂量激素可早期改善中重度CAP患者的临床症状，减少静脉抗生素应用时间。激素联合抗生素可减轻重症CAP患者的炎症反应，改善呼吸衰竭。Nafea等对2010年9月至2012年12月收住扎加齐格大学附属医院呼吸ICU的80例CAP患者进行随机对照研究，结果显示7d低剂量氢化可的松辅助治疗可加速临床痊愈，缩短机械通气、静脉应用抗生素以及住院时间。但值得注意的是，上述研究纳入的病例数较少，难以得出确定性结论，且其中一些研究发现激素辅助治疗并未减少患者的病死率。

2、大规模前瞻性观察研究及荟萃分析结果：多项针对重症CAP患者的前瞻性观察研究发现，激素辅助治疗不能降低病死率。Polverino等对1997年6月至2008年1月巴塞罗纳医院收治的CAP患者进行前瞻性观察，共纳入3257例，其中接受激素治疗者260例。结果显示激素治疗并未影响患者的病死率或临床稳定率，反而导致住院时间延长。荟萃研究结果发现，与安慰剂组相比，激素作为辅助治疗的CAP患者并未获益。

3、大规模随机对照临床研究结果：2010年Snijders等发表了第一篇针对CAP住院患者的大规模随机双盲对照研究，探讨激素对CAP的辅助治疗价值。研究将213例患者随机分为两组，一组接受7d氢化可的松作为辅助治疗，剂量为40 mg/d；另一组接受安慰剂，两组患者均接受相应的抗感染治疗。
主要观察指标为第7天临床治愈率，次要指标为第30天临床治愈率、住院时间、达到临床稳定、退热及C反应蛋白下降所需时间。结果显示两组患者上述所有指标均无显著差异，亚组分析显示重症患者中也未发现差异。不仅如此，激素组后期失败率明显高于安慰剂组，尤其是非重症患者。
随后发表在Lancet的研究却得出了不同结果，在该研究中Meijvis等对圣托尼斯医院和Celderse Vallei医院2007年至2010年住院的CAP患者进行了随机双盲安慰剂对照试验，共纳入患者304例，随机分为地塞米松辅助治疗组（151例）和安慰剂组（153例）。结果发现地塞米松组中位住院时间为6.5 d，比安慰剂组缩短ld。
但该研究受到多名学者质疑，Bharti和Bharti指出，研究并未显示地塞米松作为CAP辅助治疗对临床及影像学治愈率的改善情况，仅评估了中位住院时间，而该因素很容易受到临床医生及患者家属的影响。
Joseph等认为，尽管Meijvis声明患者是否出院由治疗团队决定，但出院的一项重要指标——体温受全身激素的影响，Meijvis所观察到的体温下降可能是激素的作用而非疾病好转表现，停用地塞米松后患者体温可能反弹，但研究及随访中并未提及这一点。
另外，该研究显示两组病死率无显著差异，但地塞米松组发生高血糖症的概率明显高于安慰剂组，说明在临床中使用激素辅助治疗CAP需谨慎权衡利弊。

Remmelts等对Meijvis研究中的CAP患者根据是否存在过度炎症反应和CRICI进行亚组分析，发现具有高水平促炎因子但低水平激素的患者接受地塞米松治疗后病死率及ICU转入率明显降低，而在高水平促炎因子且高水平激素的患者中地塞米松治疗未发现有利影响，提示激素辅助治疗可能使具有过度炎症反应和CRICI的CAP患者获益。但由于亚组样本量过小，仅能得出假设性结论，需大规模临床试验进一步验证。

（二）病毒性CAP

病毒性CAP常继发急性肺损伤（ALI）及成人呼吸窘迫综合征（ ARDS），前者也称之为轻度ARDS。多数学者认为这一过程中细胞因子风暴起着中枢作用。尽管目前仍有争议，但激素常用于病毒性肺炎并发呼吸衰竭患者。

1、甲型H1N1流感病毒性肺炎：2010年Quispe-Laime等对可疑甲型H1N1流感病毒性肺炎导致ALI-ARDS患者接受奥司他韦联合持续低中剂量激素治疗效果进行了评估，并发表首个病例总结。结果显示，ARDS患者接受持续低中剂量激素治疗耐受性好，可显著改善肺损伤和多器官损伤，降低病死率。但随后的大规模观察性研究却得出了不同结论。
Diaz等对2009年西班牙148家ICU收治的甲型H1N1病毒性肺炎患者进行了前瞻性观察，发现激素作为辅助治疗并不能改善生存率。法国、韩国、中国等地的回顾性研究也得出了同样结论。激素辅助治疗甲型H1N1流感病毒性肺炎不仅不能使患者获益，反而增加发生获得性肺炎的概率、延长机械通气时间及住院时间、提高侵袭性真菌感染的风险、增加病死率。
欧洲一项多中心前瞻性研究发现，甲型HIN1病毒感染患者早期应用激素不能改善临床症状，反而增加重复感染风险，对其中继发ARDS患者的亚组分析也得出了类似结论。

2、严重急性呼吸综合征（ SARS）：关于SARS患者治疗及预后的系统回顾认为，激素效果并不确定，并且可能导致一定损害。Chen等分析了2002年12月至2003年6月广州401例SARS患者后认为，激素治疗并未改善这些患者的病死率和住院时间。Jung等通过猪呼吸道冠状病毒模型发现，地塞米松治疗可能抑制肺部细胞免疫反应，导致病毒大量复制。

3、高致病性禽流感H5N1感染：亚洲高致病性禽流感H5N1流行期间，激素常用于重症患者的治疗，但研究发现其病死率与非激素治疗者相似，在H5N1感染病程后期应用激素不能改善病死率。动物实验证实，使用激素抑制细胞因子风暴对感染H5N1病毒的哺乳动物宿主不能起到防止死亡的作用。

由于病毒性CAP的暴发性及流行性特点，目前尚没有关于激素治疗重症患者的随机对照研究，针对激素辅助治疗病毒性CAP的临床研究多为观察性，激素给药剂量、时机和疗程并未进行很好的临床分层，尽管多数研究并未取得良好的治疗终点目标，仍需更大规模临床观察及随机对照研究评估激素对病毒性肺炎的治疗价值。

机体免疫系统在防御、清除感染和导致系统性不良反应中存在微妙的平衡，而重症CAP患者的免疫系统被过分激活，打破了这一平衡，这些患者病情严重程度不仅与感染本身相关，更与机体过度炎症反应相关，因此，在充分抗感染的基础上联合激素辅助治疗重症CAP具有理论依据，但在临床实践中却存在诸多争议和分歧，这反映出病原体致病性和宿主免疫反应病理生理过程的复杂性。
另外，激素的免疫抑制作用可能导致重症CAP患者感染加重，或出现继发感染如鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌及侵袭性真菌感染，反而导致住院时间延长。由于近年来多数大规模观察性研究和随机对照研究均提示激素辅助治疗重症CAP不仅无法改善预后，反而增加不良反应，因此目前欧美及亚洲多数肺炎指南均不主张应用激素，除非出现血流动力学不稳定。
未来研究需着眼于进一步探索重症CAP的病理过程，设计更多更大规模随机对照研究，明确激素辅助治疗重症CAP的适合人群，制定最佳剂量和疗程。

本文摘自《中华结核和呼吸杂志》2015年1月第38卷第1期
作者：王芳、高占成

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