2014心衰领域盘点：于无声处听惊雷

2014心衰领域盘点：于无声处听惊雷

作者：伊文 来源：中国医学论坛报 日期：2015-01-14

        2014年，心力衰竭(心衰)药物治疗在“沉寂”多年后终于迎来令人振奋的一年，数项研究为该领域带来活力，南京医科大学第一附属医院黄峻教授梳理如下。

LCZ696

        PARADIGM-HF研究无疑是2014年心衰领域最亮眼的明星。这项研究结果证实，在标准治疗基础上LCZ696(200 mg bid)较依那普利(10 mg bid)治疗组主要终点和全因死亡率均显著降低，生活质量改善，咳嗽、高钾血症和肾功能损害、因不良反应而停药的发生率均较低，血管性水肿发生率较低。

        LCZ696化学结构包含血管紧张素受体拮抗剂(ARB)缬沙坦和实验性药物 sacubitril(AHU-377)两种组分，具有2个作用靶点，前者可阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，后者通过抑制内啡肽酶(NEP)作用使脑钠肽(BNP)等血管活性肽物质水平升高。该研究证实应用LCZ696安全有效，未来有望取代血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或ARB，也为心衰药物研发指示了新方向。

萘西立肽

        关于2004年前萘西立肽临床研究的4项荟萃分析中，2项提示该药可能增加病死率和诱发肾功能损害。为此，一个独立的专家委员会对研究和荟萃分析材料进行了审读，并未认定对该药的质疑，但要求进行大样本随机对照试验，ASCEND-HF研究由此产生。该研究为中性结果，症状虽改善但未达显著差异，不过，也未发现对病死率和肾功能有不良影响。

        2014年一项荟萃分析对萘西立肽对急性失代偿性心衰临床预后的影响进行了评估。结果为，有10项研究报告了30天全因病死率，ROSE-HF研究报告了30天和60天病死率，均未见改变;5项研究中30天再入院率亦无改变，但PROCATION研究中萘西立肽组较对照组的因心衰再入院率和住院天数显著降低;萘西立肽组低血压发生率增加。

        目前萘西立肽仍缺少对急性失代偿性心衰主要临床预后的有益影响，有症状的低血压和肾功能损害风险增加，故在临床上虽仍可推荐使用，但不宜用作初始治疗。

β受体阻滞剂

        对心衰合并房颤患者， 新近一项荟萃分析显示β受体阻滞剂不降低全因死亡率，故不应列为改善预后的基础用药，也不应优于其他可控制心率的药物。但这是一项事后分析，临床价值有限。慢性心衰伴快速心室率房颤，如不考虑转复，需控制心率。β受体阻滞剂为首选，被誉为慢性心衰治疗的基石，可降低全因死亡率约35%，降低心脏性猝死率约45%，尚无其他药物可取代。合并房颤者卒中风险显著升高;由于加用口服抗凝药(如华法林)，增加了出血倾向，华法林还可能与其他药物相互作用，进一步增加了患者风险。上述均非β受体阻滞剂能避免，提示对慢性心衰伴房颤者，应注重综合治疗，β受体阻滞剂作为基础抗心衰治疗仍不可或缺。

        老年患者优化治疗同样获益显著。西班牙一项研究纳入556例老年患者、平均LVEF为28%。结果显示，估算的死亡率和心血管事件OR分别为0.84和0.93;β受体阻滞剂剂量每增加10%，直至靶剂量，死亡率可降低10%～21%，死亡或因心衰或室性心律失常住院率降低3%～11%。

        β受体阻滞剂用于肺动脉高压(PAH)亦安全有效。在优化药物治疗基础上接受比索洛尔(10 mg/d)的PAH患者中，平均心率降低12次/分，右室射血分数增加2.93%，呈有临床相关性的显著改善。

其他

        慢性心衰伴贫血较常见，也是预后不良之征。CONFIRM研究对慢性心衰伴铁缺乏患者治疗52周结果显示，与对照组相比，静脉给予羧基麦芽糖铁剂治疗组24周时6分钟步行距离增加，纽约心脏学会(NYHA)心功能分级改善，因心衰恶化住院减少，提示对该类患者应用铁剂可显著改善心功能、症状和生活质量。

        心衰是否限钠仍有争议。SODIUM-HF是一项小样本探索性研究，在基本饮食要求下低钠组(1500 mg/d)较中度摄钠组(2300 mg/d)患者BNP显著降低，生活质量明显提高，提示限钠对心衰治疗有益也安全可行。

        ASTRONAUT研究整体结果为阴性，但针对出院后患者的事后分析表明，非糖尿病患者应用肾素抑制剂阿利吉仑似有一定获益，可降低出院后的再入院率。与糖尿病组相比，非糖尿病组的N末端B型脑钠肽前体、肌钙蛋白I、血浆肾素、醛固酮水平均显著降低，低血压、肾损害或肾衰竭发生率虽增加，但停药率未增加。

  器械治疗：边争论，边探索

        黄峻教授介绍了2014年器械治疗研究的一些进展。

        MORE-CRT研究显示，4极心室导联可提高心脏去同步化治疗(CRT)的疗效和安全性。该研究纳入1068例接受CRT的心衰患者，随访6个月结果为，4极导联(可产生10个左室起博图形)较双极导联(只能产生3种图形组)组无合并症的比例升高，发生合并症的相对危险降低40.8%，获益主要来自手术中并发症显著减少。

        关于迷走神经刺激术(VNS)，NECTAR-HF研究采用假手术对照首次评估右侧VNS的安全性和疗效。96例心衰患者在颈部接近右侧迷走神经处置入VNS装置，6个月后VNS组与对照组相比各项客观终点无差异，主要终点(左室收缩末期内径)和次要终点[超声心动图、运动能力、心衰生物学指标N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)]均无显著差异。然而，另一项在印度10个医疗中心进行、纳入60例射血分数降低心衰(HFrEF)患者的ANTHEM-HF研究证实，在左侧或右侧置入VNS装置的低强度迷走神经长期刺激治疗可行，或可改善心功能，患者能良好耐受。6个月结果为，治疗后左室射血分数(LVEF)较基线值平均增加4.5%，左室收缩末期容量降低4.1%，纽约心脏学会(NYHA)心功能分级明显改善者占77%。由上述相悖结果可见，未来对此治疗的长期疗效和安全性尚需更多评估。

        关于急性心衰，IMPELLASTIC研究对Impella LA5这种新辅助循环支持装置疗效进行评估，既往观察该装置似乎有效。IMPELLASTIC研究选择急性心梗伴心源性休克患者，与主动脉内球囊反搏(IABP)加正性肌力药相比发现，LA5未改善血流动力学指标和1个月时LVEF，且有多种合并症。当然，该研究存在明显局限性，样本量也很小。

       Q 中国医科大学附属第一医院王勃医师：自主神经调节治疗(ART)似乎有较好的临床应用前景，在ANTHEM-HF研究中也显示出较好结果，但研究中不良事件(非严重)达40例。因此，VNS仍须进一步完善，有待大型临床试验评估。请问专家如何看待上述研究的意义?

       A 周京敏教授：心衰时，交感神经过度激活，通过兴奋迷走神经抵消或对抗交感神经活性达到治疗心衰目的是近些年来器械治疗的方向之一。NECTAR-HF研究结果为这一尝试投下了A阴影。该研究是首次评估右侧迷走神经刺激术(VNS)的安全性和疗效的假手术对照研究。虽然该研究还计划观察18个月时的变化，但是前景已经不容乐观。

        ANTHEM-HF研究结果与NECTAR-HF结果相悖。但考虑前者为非随机对照研究，存在一定程度的安慰剂效应，且观察指标的测定有主观因素的影响，可信性有限。

        器械治疗刺激迷走神经治疗心衰的长期疗效和安全性尚不明确，需更多研究评估。

        指南：新概念，新讨论，新领域

        中国心衰指南更新

        2014年2月，中国心衰领域迎来自己的新指南《中国心力衰竭诊断和治疗指南》，是自2007年来该指南首次修订。指南形成历时2年半，借鉴欧美指南精华，结合中国国情和我国学者工作，还展现了中国心衰诊治特色(中药应用等)。

        HFpEF疑问种种

        中国心衰新指南建议以射血分数保留心衰(HFpEF)代替舒张性心衰名称。对HFpEF，黄峻教授指出，这是2014年备受关注的领域，历经深入讨论。HFpEF患病率仍呈增长趋势，有学者预期至2020年在心衰住院患者中可占2/3。不同于HFrEF，HFpEF生存率过去20年并无改变。HFpEF尚无循证治疗方法，亦无药物可改善预后，这在医学飞速发展的今天很罕见，成为心衰乃至心血管领域最大谜团之一。

        HFpEF病理生理机制不明确。一种观点为，这代表向HFrEF转变阶段，即将HEpEF和HFrEF看作心衰的两个不同阶段，早期为HFpEF，随病情进展表现为HFrEF。另一观点为，是不同的独立疾病，证据是两者心腔和左室重构类型及心脏超声显示的心脏结构改变有显著差异。HFpEF左心室腔大小正常或接近正常，心室壁增厚，呈向心性重构，而HFrEF呈离心性重构。

        HFpEF诊断较困难，缺乏可靠生物学标志物。HFpEF左心室不大，BNP/NT-proBNP往往不高或仅轻度升高。因此，诊断HFpEF主要依据心衰症状和体征、LVEF保存及存在心脏结构性改变和(或)舒张功能障碍证据，而老年人心衰主要症状(如气急)常与其他状况(如呼吸道感染、慢性阻塞性肺病、心肌缺血、衰老等)混淆。

       欧洲新增HCM指南

        2014年，欧洲心脏病学会(ESC)发布《肥厚性心肌病(HCM)诊治指南》。黄峻教授介绍，这是ESC首部HCM指南，内容丰富。指南常规推荐行12导联心电图和48小时动态心电图，首次评估应行二维和多普勒超声心动图[包括坐位和半卧位、静息状态和乏氏(Valsalva)动作下]，以发现和测量压力阶差，必要时应行心脏MRI。左室流出道梗阻(LVOTO)被定义为压力阶差>30mmHg，≥50mmHg因常伴血流动力学变化被认为有显著临床意义，此类患者用药至最大耐受剂量后心功能仍为Ⅲ～Ⅳ级时可行室间隔切除术。

        该指南亮点是推荐5年心脏性猝死(SCD)风险评估方法，采用简单的临床指标(如最大室壁厚度、左房直径、左室流出道压力阶差、SCD家族史、非持续性室速、无其他原因可解释的晕厥及年龄)，可实时估计5年SCD风险，如≥6%、估计生存时间超过1年的应置入埋藏式心律转复除颤器(ICD)。首次评估后每1～2年以及临床状况变化时，应再次评估。

       Q 许多医师表示，中国心衰新指南历经专家精心编撰，希望专家结合临床介绍一下该指南的亮点?

        A 黄峻教授介绍，新指南对临床工作有明确指导意义，主要有以下亮点。

        1.确定了HFrEF主要推荐应用的7种药物。可改善预后的有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。可改善症状的有利尿剂和地高辛。新推荐伊伐布雷定，可降低因心衰住院率。

        2.确定了HFrEF治疗流程。基本方案为利尿剂及由ACEI(或ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂组成的“金三角”。应用循证剂量“金三角”后仍有症状者可加用伊伐布雷定和(或)地高辛，前者适用于静息心率≥70次/分的窦性心律患者，后者用于LVEF≤45%者。

        3.CRT适应证扩大至ANYHAⅡ级，但主要推荐用于有左束支传导阻滞并伴显著QRS增宽的窦性心律患者，要求决策前须有3～6个月规范和优化药物治疗。

        4.对急性心衰提出新诊治流程。新推荐托伐普坦，用于其他利尿剂疗效欠佳、伴低钠血症或肾功能损害的患者。对重症患者积极推荐器械治疗如超滤治疗、机械辅助呼吸[包括体外膜式人工肺氧合器(ECMO)、主动脉内球囊反搏(IABP)、左室辅助装置等]。终末期心衰可行心脏移植。

        5.BNP/NT-proBNP动态监测评估心衰治疗效果获推荐。有效标准为治疗后测定值较基线降幅≥30%，可作为临床评估辅助方法。

        6.HFpEF诊断标准更新。新标准包括须符合心衰临床特点、流行病学和人口学特点及BNP/NT-proBNP轻至中度升高。

        卫生部北京医院杨杰孚教授、王华教授认为，新指南体现了整体治疗、重在预防的新理念，应进行包括药物、心理、心脏康复、患者教育在内的整体治疗，加强随访管理。他们对一些内容进行了补充，新指南建议采用HFrEF和HFpEF代替收缩性心衰和舒张性心衰传统名称。临床评估是治疗前提和基础，贯穿于心衰诊断、治疗、预后评价。BNP和NT-proBNP用于慢性心衰排除标准为BNP<35ng/L、NT-proBNP<125ng/L，排除急性心衰切点为BNP<100ng/L、NT-proBNP<300ng/L。慢性HFrEF药物治疗“金三角”具体应用为，伴液体潴留者先用利尿剂，继以ACEI或β受体阻滞剂，尽快使两药联用，不能耐受ACEI者使用ARB，醛固酮受体拮抗剂应用范围从NYHAⅢ～Ⅳ级扩大至Ⅱ～Ⅳ级，强调尽早联合使用。