血管活性药不能预防急性肾损伤

血管活性药不能预防急性肾损伤

作者：黄宗顺 来源：丁香园 日期：2014-12-08

　　急性肾损伤（Acute kidney injury, AKI）是手术及其他重大疾病（例如败血症）容易引发的严重并发症。最严重的情况出现在2009年，美国有164000名接受透析治疗的AKI住院患者，其中接近39000个死亡病例与AKI有关。

　　在过去十年，AKI的发病率明显增加，即使调整病例组合变化后，其病例年增长速率也有7%。AKI的治疗成本相当高，故而医疗保健系统承担的压力也相当大。

　　因此，许多研究正在探寻早期检测及更为有效的防治AKI的手段。然而，现在的研究成果收获甚小，几乎没有药物被证明可以有效预防AKI。最近的改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO）AKI指南提出许多建议，包括不能使用什么药物，明确说明许多基于临床经验使用的药物都缺乏高等级证据证明其有效性。

　　《Journal of the American Medical Association》最近发表了两篇关于血管活性药和抗血小板药是否能预防AKI文章。这两项研究总共测试了三种药物对术中并发AKI患者一级或二级预防的效果。数据都来自于全球多中心的大型随机盲法研究，得出的结论跟以往小型研究的结果相左。为此Wolfgang等对此话题做了评论，同时也发表在《Journal of the American Medical Association》上。现将其主要内容编译如下。

　　Garg等从POISE-2（Perioperative Ischemia Evaluation-2）的子试验中获得了结论，该试验随机分配了10010名正在接受非心脏手术的患者至2x2析因设计中的可乐定及其安慰剂组、阿司匹林及其安慰剂组。

　　虽然该试验主要关注于非心脏手术术后30天内预防短期死亡与心血管（心机梗死）风险，以往有大量实验室研究结果与初步临床证据支持一假设——即任一种药在被列举范围的手术中都能有效降低AKI发生的风险。

　　然而，目前研究表明阿司匹林与可乐定均不能降低AKI发生的风险（阿司匹林13.4%，安慰剂12.%；可乐定13%，安慰剂12.7%）。另外，阿司匹林会增加患者发生大出血的风险，可乐定会增加发生严重低血压的风险。

　　在另一份报告中，Bove等设计了一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，来探究非诺多泮对667位在心脏手术后即刻并发早期AKI患者的二级预防效果。

　　该研究显示非诺多泮对正在接受透析治疗的晚期AKI患者（20%是非诺多泮组，18%是安慰剂组）或术后30天内死亡（23%非诺多泮组，22%安慰剂组）的AKI患者无显著效果，因而该试验早期就停止了。此外，非诺多泮组低血压的发生率（26%）高于安慰剂组（15%）。

　　这两个试验的研究结果显示，三种药物对于预防AKI不仅都无明显效果，还会引起潜在危害。这些结果让人如梦初醒，这为寻找有效预防AKI及其沉重负担的措施设置了阻碍。

　　运用这三种药物（血管扩张剂、抗凝剂、抗炎药）的理论基础是基于假定导致术后肾损伤的介质：肾血管收缩并伴有髓质缺血、炎症和微血栓。尽管在动物样本及小人群试验中这三种药物显示出对预防AKI有效。但在这些大规模、随机的临床试验中阿司匹林、可乐定、非诺多泮对于预防AKI无益。这些结果引起了关注：临床医生与研究者没有以AKI的实际或相关机制为靶点。

　　缺乏效果也可被解释为与试验药的时间管理、炎症级联反应的强度以及特定药物的非特异副作用有关。增大低血压（可乐定、非诺多泮）和肠胃出血（阿司匹林）的发生率都是AKI恶化因素，而在两个随机试验的患者中都存在。在发生这些不良反应的患者中，AKI发生更明显了。因此，新证据没有反映出这三种药物的任何好处，反而显示了其只有害处。

　　这些结果让人联想起低剂量（肾脏的剂量）的多巴胺防治AKI的经历。小样本临床试验显示注入低剂量多巴胺有好处，多巴胺被广泛使用但是没有高等级的证据证明其有效性。

　　一些大型随机的临床试验随后表明在AKI患者中运用多巴胺治疗无效。在拥有正常肾功能的健康成年人中，低剂量的多巴胺会增大肾血流量，但在危重AKI患者中，其会降低肾血流量。并且低剂量的多巴胺可能会增加肾皮质的血流量和导致髓质缺血。

　　尽管在两个临床试验的发现都是负面的，但是两个研究都有其他重要特点值得商讨。

　　在他们的工作中，Garg和他的同事们重新从事一个有前景的机制，用于获得发生肾脏结局的证据。这包括：与大型心血管实验的研究者合作，随后执行肾脏相关结局的辅助研究。鉴于肾脏学随机性试验不成比例地缺乏，这倒是个有用且经济的方法，尤其考虑到许多危险因素在心血管疾病和急慢性肾疾病中共存。

　　但基金资助商会不会资助独立运行的用于预防原发性AKI的POISE2试验的范围的试验几乎难于预测。由Bove及其同事开展的非诺多泮实验是有意义的，所有参与试验的合适的患者在接受心脏手术之前都被提供知情同意，从而了解仅会有一小部分的患者将满足初期AKI的入选标准。

　　这使研究者可以更为冷静和有组织性状态去执行已同意的程序，而不至于在术后发生早期AKI时迅速反应和执行研究指南、一旦达到合适标准就及时干预。两种方法都可能成为未来肾脏终点事件研究的有前景的设计。

　　综上所述，这两个大型试验测试了三种干预药物来防止AKI的发生和进展，但结果没能显示其有效，反而显示出它们的危害性。下一版本的AKI指南将会提升不推荐使用这些药物的证据水平。

不错，学习，谢谢老师。

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