药物警戒快讯 第9期（总第137期）

药物警戒快讯　第9期（总第137期）

2014年10月22日 发布

内容提要 　　欧盟限制溴隐亭在抑制产后泌乳中的应用 　　欧盟评估认为左炔诺孕酮和乌利司他的避孕效果与体重无关 　　加拿大警告与非格司亭和聚乙二醇非格司亭相关的毛细血管渗漏综合征风险 　　加拿大警示与顺铂相关的主动脉血栓形成的风险 　　加拿大提示羟化氯喹的低血糖症风险 　　研究认为万古霉素与哌拉西林他唑巴坦联用可增加急性肾损伤风险                            欧盟限制溴隐亭在抑制产后泌乳中的应用 　　2014年8月21日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息称，人用药品互认和非集中审批程序协调组（CMDh）已经认可溴隐亭不能常规用于预防或抑制分娩后泌乳，只能在有迫不得已需要终止泌乳的情况下使用（剂量在2.5mg以内），例如对于在分娩期丧子的女性，或因HIV感染而不能哺乳的母亲。溴隐亭还禁止用于有较高严重不良反应风险的女性，包括存在各种血压增高疾病的女性、患有或曾经患有心脏或严重精神疾病的女性。 　　由于各种原因，如死产、母亲HIV感染或者个人选择等，女性在分娩之后并不都进行母乳喂养。尽管乳汁产生可最终停止，但是女性在此期间会出现乳房肿胀、乳汁渗漏、不适和疼痛。溴隐亭是一种多巴胺受体激动剂，可预防催乳激素的分泌，进而预防或抑制乳汁的产生。溴隐亭也可用于治疗其他疾病，比如高泌乳素血症和帕金森氏病。 　　CMDh的结论是依据EMA的药物警戒风险评估委员会（PRAC）对有关溴隐亭在控制分娩后泌乳方面的安全性和有效性数据的审查结果得出的。因为在法国观察到罕见、严重甚至致命的不良反应报告增多，尤其是心血管系统不良反应（如心脏病发作和中风）、神经系统不良反应（如癫痫）和精神紊乱（如幻觉和躁狂发作）。由于泌乳是一个自然过程，如果不对婴儿进行哺乳则该过程将最终终止，并且有其他处理措施也可供采用，因此法国国家医药保健品安全署（ANSM）提请EMA对该药物进行审查，评估其受益和风险。 　　含溴隐亭药物在欧盟通过国家审批程序上市，并被许可用于多种适应症，可凭处方购买。剂型包括口服片剂和胶囊剂。 　　EMA给患者的建议： 　　O许多欧盟国家允许女性服用含有溴隐亭的药物来预防或终止分娩后乳汁的产生。由于可能出现严重不良反应，因此建议这些药物不应用于常规预防或终止乳汁的产生。 　　O仅当存在医学原因必须使用时才将其用于终止泌乳，例如在分娩期丧子或患有HIV感染性疾病（避免病毒经母乳传播）。 　　O当分娩后出现乳房疼痛或肿胀，可以通过诸如乳房支持（breast support）或冰敷、必要时使用止痛药等措施处理，不要使用溴隐亭来缓解该类症状。 　　O对于存在较高不良反应风险的女性，如存在血压增高性疾病、严重精神疾病史的女性，则不应当服用溴隐亭。 　　O服用该药物的女性（尤其是服药的第一天），应当对血压进行监测，以便检测血压升高的早期体征并终止用药。 　　O出现胸痛或异常严重头痛的病人应当立即咨询医生。 　　EMA给医疗保健人员的建议： 　　在处方溴隐亭用于预防或抑制泌乳时，应当采取以下建议（其中一些已经包括在产品信息中）： 　　O对于具备适应症的女性，如分娩中丧子、新生儿死亡或母亲HIV感染等情况下需要终止泌乳，溴隐亭应以最大剂量2.5 mg给予。5或10 mg规格的产品不适用于这类用途。 　　O溴隐亭不应常规用于抑制泌乳，也不应用于分娩后疼痛和肿胀的症状治疗，这些症状均可采用非药物干预或使用镇痛药治疗得到缓解。 　　O对于存在难治性高血压、妊娠高血压病症（包括子痫、先兆子痫或妊娠高血压综合征）、产后和产褥期高血压、冠状动脉疾病或其他严重的心血管疾病史，或严重精神疾病史的患者，禁止使用溴隐亭。 　　O应当对血压进行密切监测，尤其是治疗的第一天。如果出现高血压、提示性胸痛、重度进行性或不间断的头痛（伴或不伴视觉障碍）或者中枢神经系统毒性的迹象，则应当终止治疗并立即对病人进行评价。 　　O PRAC的建议是根据对口服溴隐亭用于预防和抑制泌乳的安全性和有效性的证据审查而得出。 　　O上市前临床试验和已发表的文献证据提示，溴隐亭在预防和抑制泌乳方面是有效的。然而现有的数据不能得出有关溴隐亭在乳腺炎、乳房肿胀和疼痛性乳房肿胀方面疗效的结论。                            欧盟评估认为左炔诺孕酮和乌利司他的避孕效果与体重无关 　　2014年7月24日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息称，该局已经结束了对含有左炔诺孕酮和醋酸乌利司他（ulipristal）的紧急避孕药的审核，该审核对体重增加是否影响这些药物在预防无保护性交或避孕失败之后的意外妊娠方面的有效性进行了评估。欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）建议，这些紧急避孕药可继续用于所有体重的女性，认为这些药物带来的益处超过了风险。 　　2013年11月，在国家审批程序之后，根据两项临床研究结果，CHMP对含有左炔诺孕酮的一种紧急避孕药Norlevo的产品信息进行了更新，指出Norlevo在体重达75kg或以上的女性中效果欠佳，在体重超过80kg的女性中无效。随后开始进行欧盟范围的审核，对类似信息是否应当包括在其他含有左炔诺孕酮的紧急避孕药以及含有醋酸乌利司他（EllaOne）的紧急避孕药的产品信息中进行了评估。 　　在对所有获得的证据进行评估之后，CHMP认为现有数据十分有限，不足以肯定如Norlevo的产品信息中所陈述的其避孕效果随体重增加而减小。对于含有左炔诺孕酮的产品，一些临床研究提示在具有较高体重的女性中其有效性降低，但是在其他一些研究中则未观察到效果随体重增加而降低的趋势。同样，对于醋酸乌利司他，尽管来自临床试验的有限数据提示可能存在避孕效果降低的趋势，但是数据极为有限，不足以得出确切结论。CHMP建议这些研究结果应当包括在紧急避孕药的产品信息中，但是当前在Norlevo的产品信息中有关体重影响的陈述则应被删除。 　　CHMP认为，紧急避孕药副作用通常较轻，安全性令人满意，因此无论女性的体重如何均可服用。应当提醒的是，紧急避孕药应当在无保护性交之后尽早服用，且仅作为偶尔的“挽救”措施，因为其避孕效果不如常规的避孕方法。CHMP的建议将被提交至欧洲委员会，以便作为整个欧盟范围内均有效的一项具有法律约束力的决定而被采用。 　　对于含有左炔诺孕酮的紧急避孕药，管理局对以下数据进行了审核： 　　O两项已发表研究1,2的荟萃分析（主要包括白人女性）观察到避孕效果随体重或身高体重指数（BMI）增加而降低（妊娠比率在BMI为18.5~25的女性中为0.96% [CI: 0.44-1.82]；在BMI为25~30的女性中为2.36% [CI: 1.02-4.60]；在BMI≥30的女性中为5.19% [CI: 2.62-9.09]）。 　　O三项WHO研究3,4,5的荟萃分析（主要包括非洲和亚洲女性）结果与以上结果相冲突，表明不存在疗效随体重/BMI增加而降低的趋势（妊娠比率在BMI为18.5~25的女性中为0.99% [CI: 0.70-1.35]；在BMI为25~30的女性中为0.57% [CI: 0.21-1.24]；在BMI≥30的女性中为1.17% [CI: 0.24-3.39]）。 　　O两项荟萃分析并未包括适应症外用药，即在无保护性交后72小时以后服药。 　　对于醋酸乌利司他，管理局对以下数据进行了审核： 　　O四项EllaOne上市前临床研究的荟萃分析提示，尽管置信区间重叠，仍然可能存在体重或BMI较高时避孕疗效下降的趋势（（妊娠比率在BMI为18.5－25的女性中为1.23% [CI: 0.78-1.84]；在BMI为25－30的女性中为1.29% [CI: 0.59-2.43]；在BMI≥30的女性中为2.57% [CI: 1.34-4.45]）。 　　紧急避孕药是用于在无保护性交或避孕失败后预防意外妊娠的避孕药，此类药物通过阻止或延迟排卵来发挥作用。含有左炔诺孕酮的药物可在无保护性交或避孕失败后长达72小时内使用，而醋酸乌利司他则可延长至120小时内使用。含有左炔诺孕酮的紧急避孕药在许多欧洲国家均为非处方药，EllaOne需凭处方购买。本次审核的紧急避孕药主要是指含有左炔诺孕酮的药物，如Norlevo、Levonelle/Postinor 和Levodonna，均在欧盟通过国家审批程序上市，此外也包括了一种含醋酸乌利司他的药物EllaOne，通过集中审批程序于2009年在欧盟获准。 　　参考文献： 　　1. Creinin MD et al. Progesterone receptor modulator for emergency contraception: a randomized controlled trial. ObstetGynecol 2006;108: 1089–97. 　　2. Glasier A et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomized noninferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010; 375: 555–62. 　　3. vonHertzen H et al. Randomised controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception. Lancet 1998; 352: 428-33. 　　4. vonHertzen H et al. Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentrerandomised trial. Lancet 2002; 360: 1803-10. 　　5. Dada OA et al. A randomized, double-blind, noninferiority study to compare two regimens of levonorgestrel for emergency contraception in Nigeria. Contraception 2010; 82: 373–378. 　　6. Studies HRA2914-507, HRA2914-508, HRA2914-509 and HRA2914-513. For more information on these studies, see the CHMP assessment report for ellaOne. 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA网站）                                      加拿大警告与非格司亭和聚乙二醇非格司亭相关的毛细血管渗漏综合征风险 　　2014年7月29日，加拿大卫生部发布信息，称启动了一项安全性评估，评价非格司亭（NEUPOGEN）和聚乙二醇非格司亭（NEULASTA）的毛细血管渗漏综合征风险。欧洲药品管理局共享的信息触发了本次评估。 　　NEUPOGEN和NEULASTA在加拿大获准用于治疗中性粒细胞减少症。中性粒细胞减少症是一种体内产生的中性粒细胞过少的疾病，可增加患者受感染的机率并妨碍机体对抗感染。NEUPOGEN和NEULASTA的作用相似。NEUPOGEN自2002年起在加拿大上市，NEULASTA自2004年上市。 　　国外已有与NEUPOGEN和NEULASTA相关的毛细血管渗漏综合征病例报告。毛细血管渗漏综合征是一种罕见疾病，以液体由毛细血管大量渗入周围组织和体腔为特征。该渗漏由无法解释的突发性毛细血管壁改变所致，并可导致血压快速下降，后者可导致机体组织破坏和死亡。毛细血管渗漏综合征的症状包括肿胀和浮肿，可伴有排尿减少、呼吸困难、腹胀、饱腹感和全身疲劳感，这些症状通常发生迅速。事件的严重程度和发生频率各异，可导致死亡。 　　加拿大卫生部启动评估的目的是为了明确NEUPOGEN和NEULASTA的使用与毛细血管渗漏综合征之间的关系。评估的证据包括加拿大不良反应报告、科学和医学文献以及有关该药在加拿大和全球使用的信息。本次评估对这些风险进行了评价，并提示了最大程度降低这些风险的途径。 　　NEUPOGEN和NEULASTA是医院临床中很常用的产品，但也可经非医院所设的药房发售。在非医院所设的药房开具的NEUPOGEN和NEULASTA处方数量自2009年起每年大约增加13%。据估计，在2013年共发售大约83,363份处方药品。 　　截止2014年1月，加拿大卫生部未收到任何与NEUPOGEN和NEULASTA相关的毛细血管渗漏综合征报告。 　　在科学和医学文献中尚不清楚为何在NEUPOGEN和NEULASTA暴露后发生了毛细血管渗漏综合征。然而，文献提示这些药物可能对毛细血管壁具有直接效应，或导致可能引起组织损伤的炎症反应。该综合征在暴发性感染患者、骨髓移植患者或接受抗癌药物治疗的患者中似乎更常见。 　　在生产商安全性数据库中实施的一项检索发现了38例NEUPOGEN暴露后和5例NEULASTA暴露后毛细血管渗漏综合征的病例。所有病例均涉及抗癌治疗。27例病例在接受首次剂量的NEUPOGEN后发生。在NEUPOGEN病例中报告发生了10例死亡，在NEULASTA病例中发生了2例死亡。这些病例均在加拿大以外报告。 　　基于本次评估提供的信息，加拿大卫生部总结认为有充分的证据支持NEUPOGEN和NEULASTA的使用与毛细血管渗漏综合征发生之间的关联性。生产商和加拿大卫生部采取了以下措施使该风险最小化： 　　O更新NEUPOGEN和NEULASTA的加拿大产品信息，在“警告&注意事项”以及“上市后不良反应”部分纳入毛细血管渗漏综合征的不良反应。 　　O 2014年4月10日在加拿大卫生部网站发布了致医疗卫生人员和公众的公开信息，以说明NEUPOGEN和NEULASTA的毛细血管渗漏综合征风险。 　　参考文献： 　　1、Druey KM, Greipp PR. Narrative review: the systemic capillary leak syndrome. Ann Intern Med 2010;153(2):90-98. 　　2、Kawabe S, Saeki T, Yamazaki H et al. Systemic capillary syndrome. Internal Med 2002;41:211-5. 　　3、Nagao Y, Harada H, Yamanaka H, et al. Possible mediators for systemic capillary leak syndrome. Am J Med 2011;124(1):e7-9. 　　4、Rechner I, Brito-Babapulle F, Fielden J. Systemic capillary leak syndrome after granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Hematol J 2003;4:54-56. 　　5、Shinohara K. Systemic capillary leak syndrome caused by granulocyte colony-stimulating factor. Intern Med 2011;50:2259. 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（加拿大卫生部网站）                            加拿大警示与顺铂相关的主动脉血栓形成的风险 　　加拿大卫生部在2014年7月发布的第3期《药品不良反应通讯》中提示了与顺铂治疗相关的主动脉血栓形成风险。 　　顺铂是一种DNA修饰型抗癌药物，1979年在加拿大上市，主要用于包括睾丸癌、膀胱癌和卵巢癌在内的泌尿生殖系统癌症的治疗。 　　主动脉血栓形成是一种罕见的且可能威及生命的疾病，以主动脉内血凝块的形成为特征。在这种不存在动脉粥样硬化斑块的大血管中极少自发形成血栓。主动脉血栓形成可能与伴随存在的遗传性或后天获得性高凝状态相关，也与促进血凝块形成的因素（例如癌症、妊娠、手术、创伤、制动、某些药物或物质的使用、败血症、红细胞增多症、自身免疫疾病、血管炎症、吸烟等）有关。 　　截至2014年4月30日，加拿大卫生部已收到6例使用顺铂治疗癌症的患者发生主动脉血栓的病例，其中包括5例已公开发表的病例（表1）。在加拿大，最新的病例出现在2011年。 　　6例病例中，5例患者接受了抗凝剂治疗，1例需要手术治疗（主动脉血栓切除术和主动脉与两侧股动脉移植）。有3例病例在最后一次顺铂给药后检测到血栓。其他3例病例顺铂治疗的持续状态尚为未知。在这些病例中，形成主动脉血栓的潜在混杂因素包括基础恶性肿瘤以及其他已知的诱发因素，如吸烟（4例）、肥胖（1例）和原患血管疾病病史（1例短暂性脑缺血发作）相关的高凝状态。在13篇出版的文献中发现了另外15例使用顺铂治疗后发生主动脉血栓形成的国外病例。 表1：截至2014年4月30日提交至加拿大卫生部的开始顺铂治疗之后主动脉血栓形成的加拿大报告总结 病例 年龄/性别 可疑药物 适应症 每个化疗周期顺铂的剂量 检测之前的暴露持续时间 预后 1 60/F 顺铂、氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂 复发性直肠乙状结肠腺癌 100 mg/m2 IV，第1天 第3周期结束之后6天 在第12个月时血栓稳定 2 53/M 顺铂、依托泊苷 小细胞肺腺癌 20 mg/m2 IV，第1至3天 第3周期结束之后4天 死亡（开始抗凝剂之后10天） 3 53/M 顺铂、长春瑞滨 肺腺癌 75 mg/m2 IV，第1天 第4周期结束之后14天 在第9个月时血栓稳定 4 50/F 顺铂、长春瑞滨 非小细胞肺癌 75 mg/m2 IV，第1天 第4周期结束之后14天 缓解（在第6个月时完全缓解） 5 57/M 顺铂 膀胱癌 未报告 第3周期结束之后7天 未知 6 54/F 顺铂、依托泊苷 转移性大细胞肺癌 75 mg/m2 IV，第1天 完成了第二个顺铂周期（未提供其它信息） 血栓切除术之后超过2年未复发 注：这些数据不能用于确定不良反应的发生率，因为存在低报的情况，并且也未将患者的暴露量以及药物上市的时间考虑在内。 　　顺铂的产品专论并未列出主动脉血栓形成。但是，专论中提示顺铂联合其他抗肿瘤药使用时罕见临床异质性血管毒性的病例，这些事件包括心肌梗死、脑血管意外、血栓性微血管病（溶血性尿毒综合征）和脑动脉炎。顺铂的血管毒性作用发生的确切机制尚不清楚。 　　医疗保健人员应当关注，目前在使用顺铂治疗的患者中已经观察到了主动脉血栓形成的病例。主动脉血栓形成的早期发现将有助于改善预后。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（加拿大卫生部网站） 加拿大提示羟化氯喹的低血糖症风险 　　加拿大卫生部在2014年7月发布的第3期《药品不良反应通讯》中提示了羟化氯喹引起的低血糖风险。 　　羟化氯喹（Hydroxychloroquine，商品名：Plaquenil）主要用于风湿性关节炎、盘状全身性红斑狼疮和疟疾（急性发作和抑制治疗）的治疗。 　　低血糖症通常定义为：（a）存在符合低血糖症的症状；（b）血浆葡萄糖水平较低（空腹血浆葡萄糖水平的下限通常大约为3.9 mmol/L）；以及（c）血浆葡萄糖水平升高之后症状缓解。低血糖症的临床表现包括神经低血糖症状（例如思维混乱、疲劳、惊厥、意识丧失，如果低血糖症较严重且持续较长时间，则会导致死亡）和神经性症状（例如出汗、饥饿、心悸、发抖、焦虑等）。 　　已知羟化氯喹可能增强抗糖尿病药物的降血糖作用。截至2013年12月31日，加拿大卫生部收到2例疑似与羟化氯喹相关的低血糖症报告。这2例报告均描述羟化氯喹在联合使用胰岛素或二甲双胍的情况下出现低血糖反应。 　　但是，在文献中也曾经有在未联合使用降血糖药的情况下出现涉及羟化氯喹的低血糖症。鉴于此，有强烈证据支持羟化氯喹的使用与低血糖症之间存在因果关系，其中包括涉及意识丧失和住院治疗的严重病例。 　　医疗保健人员应当了解在伴随使用或未伴随使用抗糖尿病药物的情况下低血糖症与羟化氯喹之间的关系。羟化氯喹的加拿大产品专论已在“警告与注意事项”中包括了低血糖症的风险。 　　O应当向使用羟化氯喹的患者提出低血糖症的风险警告和告之相关临床体征和症状，这样可使他们认识到该病症并采取处理措施。 　　O出现提示低血糖症症状的患者应当对其血糖水平进行检测，必要时对是否需要羟化氯喹治疗进行评估。 　　O如果出现严重的低血糖症，则应当终止羟化氯喹治疗并考虑替代治疗方案。 　　O如果患者使用羟化氯喹同时伴随使用降血糖药，则可能需要降低胰岛素或降血糖药的剂量。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（加拿大卫生部网站）                    研究认为万古霉素与哌拉西林他唑巴坦联用可增加急性肾损伤风险 　　《药物治疗学》（Pharmacotherapy）近期发表的三篇研究结果显示，万古霉素和哌拉西林他唑巴坦(Piperacillin-Tazobactam)联用可能增加急性肾损伤的发生率。 　　Diane M. Gomes等通过回顾性配对队列研究比较了万古霉素联合哌拉西林他唑巴坦或头孢吡肟治疗过程中的急性肾损伤情况，评价在8个月期间经确认无既往肾功能不全的成年患者接受哌拉西林他唑巴坦与万古霉素或头孢吡肟与万古霉素治疗48小时以上的急性肾损伤（AKI）发生率。该研究共评价了224例接受两种抗生素联合治疗患者中的AKI。在非匹配的分析中，哌拉西林他唑巴坦与万古霉素组中的AKI发生率（34.8%）与头孢吡肟与万古霉素组（12.5%）相比显著升高（p < 0.0001）。在通过倾向评分配对和条件logistic回归调整了潜在的偏倚后，哌拉西林他唑巴坦与万古霉素联合治疗是AKI的独立预测变量（p=0.003）。各组间在AKI发生时间或住院时间方面不存在显著差异。本研究的结果提示哌拉西林他唑巴坦联合万古霉素治疗与AKI发生率升高之间可能存在关联。 　　Lindsey D. Burgess等通过单中心、回顾性队列研究比较了联合与不联合使用哌拉西林他唑巴坦的住院患者中万古霉素诱发的肾毒性发生率，考察在接受万古霉素治疗的患者中加入哌拉西林他唑巴坦是否导致肾毒性发生率升高，并探索可能使万古霉素诱发的肾毒性风险升高的潜在混杂因素。该研究将2009年7月1日至2012年7月1日住院的191例因任何适应症而接受万古霉素治疗至少48小时的基线肾功能正常的成人患者纳入分析。在这些患者中，92例接受了至少48小时静脉注射哌拉西林他唑巴坦联合万古霉素治疗，其中哌拉西林他唑巴坦是在开始万古霉素治疗后48小时内启动的（联合治疗组）；99例患者接受了万古霉素不联合哌拉西林他唑巴坦治疗（万古霉素组）。万古霉素组99例患者中的8例（8.1%）和联合治疗组92例患者中的15例（16.3%）发生了肾毒性（p= 0.041）。在单变量分析中，仅万古霉素谷浓度15μg/ml以上与发生肾毒性的风险升高相关（比值比3.67）。在多变量分析中，接受万古霉素加哌拉西林他唑巴坦治疗的患者显示肾毒性发生率升高，比值比为2.48（p = 0.032）。该研究结果显示接受哌拉西林他唑巴坦和万古霉素联合治疗患者中观察到了肾毒性发生率升高。万古霉素稳态谷浓度15μg/ml以上也与发生肾毒性的风险升高相关。 　　Calvin J. Meaney等通过回顾性队列研究考察成人内科患者中与万古霉素相关的肾毒性、发生率、结局和危险因素。共125例基线肌酐清除率为84.6±27.6 ml/min、正在接受万古霉素治疗的成人患者参与研究，万古霉素治疗至少为72小时。125例患者中的17例（13.6%）发生了肾毒性，后者定义为血清肌酐升高至0.5 mg/dl或超出基线50%（以更高者为准）。按照RIFLE标准，万古霉素相关的肾损伤患者均未进展至肾功能丧失或终末期，其发生率为0.02例/万古霉素治疗日。在中位天数4.5天时发生了肾毒性（四分位范围[IQR] 2.2 - 4.9），肾毒性达峰时间为5.7天（IQR：3.8 - 9.6），70.6%的病例在发病16.5天内缓解（IQR：6.0 - 17.8）。在多变量logistic回归分析中，在控制了低血压事件、Charlson合并症指数和基线肌酐清除率后，合并使用哌拉西林他唑巴坦与万古霉素相关的肾损伤增加相关（校正的比值比为5.36，95%可信区间为1.41 - 20.5）。该研究表明万古霉素相关的肾毒性在内科患者中常见，如果合并给予哌拉西林他唑巴坦则发生率高出5.36倍。 　　综上所述，万古霉素和哌拉西林他唑巴坦联用可能增加急性肾损伤的发生风险。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　                　　　　　（《Pharmacotherapy》） 　　参考文献： 　　1、Diane M. Gomes, Carmen Smotherman, Amy Birch et. al; Comparison of Acute Kidney Injury During Treatment with Vancomycin in Combination with Piperacillin-Tazobactam or Cefepime,  Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, Volume 34, Issue 7, pages 662–669, July 2014 　　2、Lindsey D. Burgess and Richard H. Drew; Comparison of the Incidence of Vancomycin-Induced Nephrotoxicity in Hospitalized Patients with and without Concomitant Piperacillin-Tazobactam Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, Volume 34, Issue 7, pages 670–676, July 2014 　　3、Calvin J. Meaney, Lauren M. Hynicka, and Mona G. Tsoukleris; Vancomycin-Associated Nephrotoxicity in Adult Medicine Patients: Incidence, Outcomes, and Risk Factors, Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, Volume 34, Issue 7, pages 653–661, July 2014

万古霉素与哌拉西林他唑巴坦联用常见，要注意