大环内酯类药物在哮喘治疗中的地位

大环内酯类药物在哮喘治疗中的地位

本文编译自近期出版的Lancet Respir Med杂志，文章原作者为来自英国伦敦帝国学院，英国国立心肺研究所，气道感染性疾病科的Sebastian L Johnston教授等。

摘要

大环内酯类药物，如克拉霉素和阿奇霉素等，具有抗菌、免疫调节，和潜在的抗病毒性能。支气管哮喘（以下简称为哮喘）是一种慢性炎症性疾病，其特点是患者的气道反应性增高，从而导致其出现反复发作的喘息，呼吸困难，胸闷，以及咳嗽等。

尽管大环内酯类药物是哮喘治疗时一个有潜力的备选药物，但与该治疗相关临床试验的研究结果却一直饱受争议。这是因为，此类试验结果可能会受到哮喘异质性、治疗持续时间、药物剂量，以及不同的预后指标等诸多混杂因素的影响。

最近的证据表明，对于控制不佳的中性粒细胞性重症哮喘和哮喘急性加重患者而言，大环内酯类药物的应用可以改善其病情。因此，本文对来自临床试验的证据进行了评估，并探讨了大环内酯类药物的特性，及其与哮喘的病理生理学之间的关联。

目前，大环内酯类药物用于慢性哮喘或哮喘急性发作治疗的理由，还没有得到充分的证明。

但包括蛋白质组学，基因组学，以及微生物组学研究在内的进一步工作，将推动我们对哮喘表型方面知识的了解，并帮助我们识别那些可能对大环内酯类药物治疗产生应答的亚组人群。

此外，将来的临床试验应该将研究目标指向这些亚组人群，并把研究重点放在与临床相关的预后改善方面，如减少哮喘发作等。

前言

在 1949年，研究人员从来自菲律宾的土壤样品中，取得了放线菌门 Streptomyces erythrae菌的代谢产物，并从中分离出了第一个大环内酯类药物—红霉素。

而今，大环内酯类药物已成为人们使用最广泛的抗生素类别之一，而且其应用范围仍在不断扩大，并被广泛用于以下多种慢性呼吸系统疾病的治疗。如囊性肺纤维化，非囊性纤维化支气管扩张症，以及慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。

哮喘是一种以慢性气道炎症和支气管高反应性为特征的疾病，而大环内酯类药物也已成为其治疗时的一个有吸引力的选项。

慢性哮喘常常会出现急性发作，而且大部分的此类发作都是由呼吸道病毒感染所诱发。鉴于大环内酯类药物具有免疫调节和潜在的抗病毒特性，因此，其可能会对哮喘产生有益的治疗效果。

此外，大环内酯类药物对呼吸道的细菌性病原体有广谱抗菌作用，其中包括非典型肺炎衣原体，和肺炎支原体等，而后二者均与慢性哮喘及其急性发作相关。

大环内酯类药物均含有一个至少由 12种元素组成的大的内酯环，通过对该内酯环大小和特征的修饰，可以衍生出具有不同性质的制剂。例如，红霉素，克拉霉素，罗红霉素，以及由一个 14元环组成的醋竹桃霉素等，而阿奇霉素则具有 15元的内酯环。
这些制剂结构上的微妙变化，促成了新一代大环内酯类药物的诞生。特别是阿奇霉素，其在生物利用度，稳定性，和半衰期（40-68小时）方面均得到了改进。

此外，由红霉素衍生而来的酮内酯类药物（如泰利霉素等），在结构上也是与大环内酯类药物相关的；但与其他的大环内酯类药物相比较，酮内酯类药物有两个细菌核糖体结合位点，可以对耐大环内酯类微生物产生更好的抗菌效果。

尽管将大环内酯类药物用于哮喘治疗的科学依据，听起来似乎很有说服力，但相关药物在临床试验中的疗效却有很大的差异，这可能与许多此类研究的权威性不足相关。

2005年针对上述问题所进行的一项 Cochrane数据库系统评价得出了不确定的结论；而最近的一项荟萃分析则得出结论认为，使用 3周或 3周以上的大环内酯类药物治疗，可以改善哮喘患者的峰呼气流速，临床症状，生活质量，及其气道高反应性。

当然，采用此类大环内酯类药物长期治疗所带来的巨大抗菌素耐药风险，以及人们对其不良反应的担心等，也必须予以仔细的考虑。

虽然大环内酯类药物在哮喘患者中使用的合理性在目前尚难以判断，但似乎有理由对其保持谨慎的乐观。哮喘是人们公认的异质性综合征，具有不同的表型和亚型（endotypes）。大环内酯类药物可能对某些表型的哮喘患者有效，而对另一些表型的患者则无效。

尽管相关的作用机制仍不清楚，但最近的一项研究显示，26周的阿奇霉素治疗可明显降低那些严重的中性粒细胞型哮喘亚组患者的哮喘急性发作率。
该研究使用了哮喘严重急性发作率作为主要的终点事件，虽然这与传统上此类研究多以 1秒钟用力呼气量（FEV1）作为主要终点事件有所不同，但哮喘发作频率或许是更有临床意义和经济意义的预后指标。

在本文中，作者对来自慢性哮喘和哮喘急性加重相关临床试验的证据进行了评估，并探讨了大环内酯类药物的科学优势（即，免疫调节，抗病毒，和抗菌性能等），及其与哮喘的病理生理学之间的关联。

最后，作者还讨论了大环内酯类药物治疗的潜在危险，未来的研究方向，以及大环内酯类药物在哮喘治疗中的临床使用指南等问题。

临床试验：自相矛盾的证据

在 20世纪中期，口服糖皮质激素被广泛用于哮喘的维持治疗和救援治疗，并大大提高了人们对于中、重度哮喘的治疗效果。然而，这种疗效的改善，也让人们付出了沉重的代价。大量类固醇所致不良反应的发生，使人们不得不转而寻求节制激素的疗法。
在 1958年，Kaplan和 Goldin报告认为，醋竹桃霉素可降低频繁出现感染性急性加重哮喘患者的痰量和糖皮质激素需要量；而其他的一些研究也显示出了类似的节制激素效果。

此外，也有研究表明，醋竹桃霉素能够抑制甲基强的松龙清除（但对强的松龙没有类似作用），从而进一步提高其节制激素的效果。

尽管长期的大环内酯类药物治疗，可减少重症哮喘患者口服糖皮质激素的维持剂量，但对于该疗法可能带来的肝毒性的担忧，也使得其广泛应用受到了限制。

而后，由于吸入性糖皮质激素的引进，大大降低了哮喘患者维持性口服糖皮质激素治疗的需要，所以，其目前的临床研究重点，已从节制激素疗法转向了哮喘的辅助治疗。

针对哮喘的相关临床试验，曾经使用了一系列的预后指标，用以量化大环内酯类药物的治疗效果；并用以确定哮喘患者的某些疾病特征，是否会使之对大环内酯类药物有更好的治疗响应。然而，这些研究结果往往相互矛盾，且可能受到以下多种因素的影响。

哮喘表型对研究结果的影响

哮喘的异质性使哮喘患者的自然史，及其对治疗的反应有很大的差异。而大环内酯类药物治疗也可能仅对某些表型的哮喘有效。因此，将不同表型的哮喘患者放在一起进行分析，可能是相关临床试验结果模棱两可的部分原因。

而这个问题在针对慢性阻塞性肺疾病的试验中也曾遇到过，因为后者在病因和病理生理机制方面也存在者同样的异质性。

中性粒细胞型哮喘的特点是患者气道中的粒细胞以中性粒细胞最为多见（可有或无嗜酸性粒细胞），而且其在严重哮喘患者中更为常见。

与其他的哮喘亚型相比较，此类哮喘对于吸入性糖皮质激素等常规疗法的疗效往往较差，但对大环内酯类药物治疗则较为敏感。

据 Brusselle等报告，与安慰剂治疗相比较，阿奇霉素治疗可明显减少严重中性粒细胞性哮喘患者的急性发作率，然而，当将所有的哮喘患者放在一起进行分析时，其这种有益的效果就会消失。
阿奇霉素产生上述治疗效果的作用机制尚不明确，但推测与其大环内酯类药物的抗菌特点，及其免疫调节性能联合作用相关。此外，中性粒细胞型哮喘也与患者的细菌负荷及白细胞介素 8增加相关。

其中，流感嗜血杆菌，金黄色葡萄球菌，卡他莫拉菌，铜绿假单胞菌等，均为其潜在的致病菌。

据 Simpson等证实，重症哮喘在非嗜酸性粒细胞型哮喘亚组患者中更为多见。而克拉霉素治疗则可明显降低重症哮喘患者痰液中的白细胞介素 8浓度，及其痰液中的中性粒细胞数量。

事实上，克拉霉素的类似治疗效果，最初是在弥漫性泛细支气管炎的治疗中被发现的，而且中性粒细胞性炎症在后者的发病过程中也起着至关重要的作用。

慢性非典型细菌感染对研究结果的影响

许多研究曾探讨了合并慢性肺炎衣原体或肺炎支原体感染的哮喘患者，是否会对大环内酯类药物治疗有更好的反应，但其研究结果并不一致。

Kraft等报告，对于那些上、下呼吸道标本经 PCR技术证实为肺炎衣原体或肺炎支原体感染的哮喘患者而言，克拉霉素治疗可使其 FEV1明显增加。
然而，Sutherland等并没有复制出类似的结果；且发现克拉霉素治疗可使 PCR阴性组患者的的气道高反应性出现显著的改善。据推测，这种对立性研究结果的出现，可能与慢性非典型细菌感染难以准确地诊断相关。
联合应用血清学和 PCR检查是此类感染研究的金标准。细菌培养对这类疾病的诊断敏感性则较低。此外，即使是使用血清学评估和 PCR检测，其诊断敏感性也存在很大的变异性。
这或许可以解释，使用了同样样本和PCR技术的两项研究，为何会检测到不同的肺炎衣原体和肺炎支原体感染率。
例如，Kraft等报告，有 42%（23/55例）的患者肺炎支原体 PCR检测为阳性，而相比之下，Sutherland等报告的这一比例仅有 13%（12/92例）。此外，PCR检测阳性也并不等同于慢性感染。而所有这些都突出了人们在评估细菌在哮喘发病过程中的作用时，所要面临的挑战。

疾病的严重程度和症状控制情况对研究结果的影响

哮喘严重程度的评估主要是根据患者治疗前所报告的临床症状，及其达到适当控制时所需的最低药物剂量来进行。对于那些症状控制不佳的重度中性粒细胞性哮喘而言，应用大环内酯类药物治疗似乎是有效的。

相反，对于那些使用大剂量吸入糖皮质激素治疗，且在基线时症状已取得适当控制的中度至重度儿童哮喘而言，应用大环内酯类药物治疗并不能使患者受益。在这里，所谓的“症状已取得适当控制”是指患者的哮喘控制问卷（ACQ）积分在 0.33分以下。
同样，对于那些吸烟的中性粒细胞哮喘患者而言，如果低剂量的吸入糖皮质激素治疗，不能使其症状在基线时得到适当的控制（ACQ评分在 1.73以上）；那么，大环内酯类药物治疗也不会使其症状得到更明显的改善。
尽管研究人员认为，大环内酯类药物治疗的持续时间较短（12周）可能是造成这种治疗差异的原因。但对于那些症状控制不佳的轻度至中度哮喘患者而言，在为其加用辅助疗法之前，还是应该先行通过提高吸入糖皮质激素剂量的方法，来优化其治疗。

这是因为，现有证据已经证实了吸入糖皮质激素（无论是否联用长效β受体激动剂）治疗，可以改善患者的临床症状及肺功能，并能减少轻度至中度哮喘患者急性发作的风险。

除上述外，对于那些症状已经获得充分控制的哮喘患者而言，要确定某一疗法能否对其产生具有临床意义的改善效果，目前仍有很多困难。

治疗方案、疗程以及随访期对研究结果的影响

来自呼吸医学及其他医学专业的证据均显示，每日一次的用药方案可以改善患者的依从性。所以，阿奇霉素每日一次的治疗方案似乎非常适合于哮喘患者应用。尽管该方案在 COPD和社区获得性肺炎的治疗中已显示出了良好的效果，但其最佳的治疗持续时间目前仍不清楚。
由于大环内酯类药物治疗，可能需要长达 3个月的时间才能显示出其显著的效果，所以，那些持续时间较短的试验，很可能在其所有效益都表现出来之前就已经结束了。
然而，时间并不是决定研究结果的唯一因素。因为，一些疗程较短的试验（≤8周）已经显示出了阳性的结果；而另一些相关试验，尽管治疗持续时间较长，却并没有显示出改善的效果。
大环内酯类药物治疗的效果似乎也与其剂量和给药时间相关。在一项大型的跨国研究中，Black等报告，经过 6个月的治疗后，罗红霉素对受试者呼气峰流速的减少具有积极的效果；
而 Simpson等则报告，停止克拉霉素治疗后，可使受试者的哮喘生命质量问卷（AQLQ）得分情况恶化。

这些结果表明，适当剂量的大环内酯类药物长期治疗，可能是取得其所有治疗获益的必备条件。然而，人们必须在这种获益与其增加抗生素的耐药性及其潜在的不良事件风险之间，做出适当权衡选择。

预后指标对研究结果的影响

在肺功能方面，一项荟萃分析得出结论认为，3周或 3周以上的大环内酯类药物治疗，与受试者的 FEV1改善之间无相关性，但与其呼气峰流速的改善相关。而这一结论的得出，主要是基于 Black等的一项研究结果。
在该研究中，Black等发现，罗红霉素治疗可显著增加受试者夜间的呼气峰流速。与基线时相比较，罗红霉素组和安慰剂组受试者的平均夜间呼气峰流速增加值，分别为 15升 /分钟，和 3升 /分钟。
虽然这一幅度的改善在 2组受试者之间存在统计学上的显著性差异，但其临床意义目前仍不确定。

此外，肺功能对于哮喘的评估虽然是一个有用的客观指标，并能表明支气管狭窄的程度；但其对患者其他哮喘症状（如咳嗽）的评估能力则有限；而且，其与哮喘的其他疾病控制指标之间也缺乏很好的相关性。

因此，在评估某一疗法的总体效果时，引入肺功能以外的预后指标很有必要。

分别使用 ACQ和 AQLQ来监测患者的哮喘控制情况，及其肺功能状况，是一种有效的哮喘评估技术，其基本可以提供出相关患者的健康全貌。

虽然用于不同研究的症状评分系统之间常有异质性，有些研究甚至使用了未经验证的评分系统（尽管其相关问题非常类似）。

但正如两个荟萃分析所报告的那样，在使用这类预后指标的研究中（尽管其研究结果并非均为阳性），大多数研究都显示大环内酯类药物治疗可改善受试者的哮喘症状。

急性加重期哮喘患者在初级保健机构、急诊或住院期间的治疗，给社会和患者带来了大量的医疗费用负担，而那些中度至重度哮喘患者所需的治疗费用更高。此外，哮喘的急性加重还与患者更多的焦虑，抑郁，及其生活质量的降低相关。

然而，在 14个随机对照试验中，只有三个研究评估了长期使用大环内酯类药物治疗，对于减少患者急性发作频率的疗效。而且在这三个研究中，没有一个表现出受试者的急性发作频率有显著减少。

虽然其中一个研究表明，其对那些严重中性粒细胞性哮喘的亚组患者具有积极的效果。

与肺炎支原体和肺炎衣原体的感染状态相比较，基线时痰液中的细胞计数（中性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数）似乎是预测患者治疗反应的最好指标，尽管这一结果还需要进一步验证。

来自几个临床试验的结果表明，大环内酯类药物可显著减少受试者痰液中的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞计数，及其促炎性细胞因子的浓度。

在另一项研究中，受试者的白细胞介素 8和痰液中的中性粒细胞计数在治疗停止后出现增加。此外，迄今为止，还没有发现可以有效监测相关治疗效果的生物标志物。

哮喘急性发作对研究结果影响

有关大环内酯类药物对哮喘急性发作患者治疗效果的数据非常少。在 2001年基于两项研究所进行的一项Cochrane协作网综述研究中，研究者对使用阿莫西林和海他西林治疗的 97名参与者，共计 115次哮喘急性发作的治疗效果进行了综合分析，但由于缺乏足够的数据，该研究无法明确支持或反对抗生素在哮喘急性发作患者中的使用。
在该综述发表之后，又有三个随机对照试验已经完成。其中，Fonseca-Aten等报告，在表现为哮喘急性发作的哮喘或复发性喘息儿童患者中，克拉霉素治疗可明显而持久地减少其鼻腔肿瘤坏死因子α（TNFα），白细胞介素 1β，和白细胞介素 10的浓度。但遗憾的是，该研究没有设置相关的临床终点。
而另一个开放标签的、随机、前瞻性研究则显示，为期 3周的克拉霉素治疗，可明显缩短那些表现为急性轻度哮喘发作患儿的急性发作持续时间；并能在长达 12周的时间里，持续改善患儿后续的症状控制。
此外，在另一个涉及 278例患者的唯一一个大型双盲、安慰剂对照的随机研究中，Johnston等发现，与安慰剂组相比，在标准疗法基础上添加泰利霉素治疗 10天后，可明显减轻受试者的临床症状，并改善其 FEV1。

然而，这些阳性结果的意义，因为人们后来对于泰利霉素肝毒性方面的担忧而降低。

大环内酯类药物的免疫调节特性

大环内酯类药物具有独立于其抗菌活性以外的免疫调节效果。虽然这些效果在相关的临床试验和动物研究中都被发现过，但绝大多数的此类研究都是通过最便捷的体外细胞培养系来进行的。下面，让我们回顾一下大环内酯类药物与哮喘相关的免疫调节作用。

在这方面，阿奇霉素是迄今被研究得最多的大环内酯药物（图）。然而需要注意的是，细胞培养和动物研究虽然很有帮助，但它们不能显示出哮喘表型的复杂性和异质性，因此，对这些研究结果的解释需要保持谨慎。

图：对大环内酯类药物（特别是阿奇霉素）免疫调节，抗菌，和抗病毒特性的总结。AP-1=激活蛋白1。IFN=干扰素。ISG =干扰素刺激基因。NF-κB=核因子-κB 。Th2= 2型辅助性T淋巴细胞。

抑制促炎症信号通路

在肺上皮细胞内，阿奇霉素可抑制促炎转录因子，如核因子 -κB（NF-κB）和激活蛋白 1（AP1）的活化，从而对依赖于 NF-κB和 AP1的基因产生修饰作用，此类基因包括胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），白细胞介素6，白细胞介素 8等。
NF-κB通路是先天免疫和适应性免疫反应的重要调节器；其在宿主抗呼吸道病毒感染的先天性免疫反应过程中有着举足轻重的作用；并与哮喘的发病机制相关。
NF-κB的活化及其随后形成的炎性复合体，可导致促炎性细胞因子，如 TNF-α，白细胞介素 1β和白细胞介素 8等的释放，进而造成巨噬细胞，树突状细胞，以及中性粒细胞等的聚集和活化。
TSLP的主要作用是使树突状细胞发展成为强大的辅助性 T-2（Th2）细胞的诱导物，并导致气道出现嗜酸性粒细胞性炎症、粘膜增生，以及气道的高反应性。
此前，已有研究将阿奇霉素抑制 NF-κB活化的作用与类固醇激素的相关作用进行了比较，结果显示，后者似乎有更大的效果和潜力。
在一项通过支气管肺发育不良的早产儿气管抽吸物所进行体外研究中，阿奇霉素可抑制 TNFα诱导的 NF-κB活化，以及白细胞介素 6和白细胞介素 8的释放。
然而，在另一项研究中，阿奇霉素则显示出促炎活性。该研究发现，在治疗的初期，阿奇霉素可增加机体的自发性白细胞介素 8释放，以及脂多糖诱导的白细胞介素 8释放。
尽管这两种类型的白细胞介素8释放水平，在治疗开始5天后都会回到基线浓度，这即使是在持续的脂多糖刺激下，也是如此。
因此，阿奇霉素对炎症信号途径的作用，以及与之相关的基因是比较复杂的；并涉及到了磷脂和细胞外信号调节激酶 1和 2的相互作用。

对巨噬细胞和单核细胞功能和表型的调节

巨噬细胞可能在气道炎症，气道高反应性，气道重构，以及哮喘患者的激素抵抗方面，发挥了一定的作用。据报告，在单核细胞中，大环内酯类药物可减少其 NF-κB活性，以及由佛波醇酯（一种 NF-κB激活剂）诱导的基质金属蛋白酶 -9的生成。
尽管目前的证据是相互矛盾的，但阿奇霉素似乎能影响巨噬细胞的功能并促进其 M2显型的表达。而 M2巨噬细胞的特点是其可以分泌 Th2细胞因子，或抗炎性细胞因子—白细胞介素 10。
在针对健康人和慢性阻塞性肺病患者肺泡巨噬细胞的研究中，阿奇霉素可增强其对凋亡的支气管上皮细胞的吞噬作用，并减少其白细胞介素 8和肿瘤坏死因子α的表达；但对其白细胞介素 12和白细胞介素 10的浓度无明显影响。
一项活体小鼠模型研究显示，阿奇霉素可抑制肺泡巨噬细胞由脂多糖诱导的白细胞介素 1β的生成；而在另一项研究中，阿奇霉素可减少干扰素（IFN）γ和脂多糖刺激后所导致的促炎性细胞因子，白细胞介素 12和白细胞介素 6的生成；并能增加其抗炎性细胞因子白细胞介素 10的产生。
这一结果与 M2表型标记物（甘露糖受体和 CD23）和相关分子活动的上调，以及 M1受体 CCR7的表达下调相关。而 M1型巨噬细胞则与 TNFα、白细胞介素 12，以及白细胞介素 1β的生成相关。
此外，针对使用 IFNγ和脂多糖培养的人单核细胞所进行的研究也显示，阿奇霉素可促进 M2巨噬细胞表型的表达。
研究表明，阿奇霉素可降低促炎症信号的转导和转录因子的活化（包括 NF-κB，p65和 STAT-1），减少细胞因子白介素 -12p40（M1标志物）的生成；并能增加那些可以促进 M2巨噬细胞表型表达的细胞因子，如CCL18及白细胞介素 10（M2标志物）的生成。
而阿奇霉素、克拉霉素，以及罗红霉素等，均可降低由 concavalin-A（一种 T细胞有丝分裂原），以及中毒性休克综合征毒素 1（一种细菌性超抗原）刺激所引起的外周血单个核细胞增殖。

其中，阿奇霉素减少此类增殖的程度要大于泼尼松龙；而且当这两者联用时，阿奇霉素还可增强由泼尼松龙所介导的这种外周血单个核细胞增殖。这一结果为哮喘的大环内酯类药物和激素双联治疗提供了证据支持。

此外，阿奇霉素还能在降低这些细胞中丝裂原活化蛋白激酶、细胞外信号调节激酶，以及 c-Jun N-末端激酶 -2等的活化，这表明阿奇霉素具有一个以上的细胞内作用靶位。

抗中性粒细胞性炎症作用

在针对受到激发的人纯化中性粒细胞及痰液细胞的研究中，大环内酯类药物的免疫调节效果似乎还延伸到了中性粒细胞的功能方面。

研究发现，阿奇霉素、克拉霉素、红霉素，以及罗红霉素等，均能减少促炎性细胞因子和趋化因子的生成，这些因子包括白细胞介素 8，TNFα，白细胞介素 1β，CXCL5，CCL22，CCL5，和RANTES等，其中，以克拉霉素的效果最大。

此外，这些大环内酯类药物还具有膜稳定作用，可阻止多种生物活性磷脂的亲氧化（pro-oxidative）作用。而后者已被牵连到哮喘的多种发病机制之中。

在一项使用脂多糖挑战的活体小鼠模型研究中，阿奇霉素能以剂量依赖的方式降低受试鼠的血浆 TNFα浓度，减少其支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞计数，并能改善小鼠在接受挑战后第一个 24小时内的生存。

然而，在针对来自健康人的中性粒细胞的研究中，阿奇霉素可急剧激发中性粒细胞脱颗粒，及其与吞噬功能相关的氧化活动爆发。虽然这一结果与以前的研究相矛盾，但研究人员认为，阿奇霉素这种急剧的早期效应可能与其抗菌活性有关。

随后，研究人员可以看到包括白细胞介素 8和 CXCL1在内的促炎性细胞因子的生成量减少，并伴随着中性粒细胞凋亡的增加，以及过氧化物生成量的降低，而且后两种现象一直可以持续到最后一剂阿奇霉素应用后的 28天。这表明了治疗剂量和持续时间所可能产生的影响。
一项针对 COPD患者的研究显示，阿奇霉素治疗也可减少患者痰液中脯氨酸 -甘氨酸 -脯氨酸（一种中性粒细胞趋化因子）的浓度，而其这一作用与患者急性发作频率的减少相关。
最后，阿奇霉素还可能对嗜中性粒细胞性炎症相关的其他类型的细胞产生影响，其中包括，抑制由白细胞介素17诱导的气道平滑肌细胞的白细胞介素 8的释放等。

大环内酯类药物对中性粒细胞性炎症的上述影响，或许可以解释其何以能在中性粒细胞性哮喘的治疗中取得积极的临床效果。

对 Th2 型免疫反应的潜在抑制作用

Th2型免疫反应在过敏性哮喘的发病过程中有很重要的作用，但探讨大环内酯类药物对 Th2型免疫效应影响的研究却很少。阿奇霉素和克拉霉素可以通过减少 BCL-XL（一种抗凋亡蛋白）的表达，来增加受激发 T细胞的凋亡。
一项针对特应性哮喘儿童的体外研究显示，阿奇霉素可降低 Th0和 Th2细胞的增殖，以及 T细胞的生存能力，并增加其凋亡。此外，阿奇霉素还能降低 Th2细胞的白细胞介素 5生成，但其对白细胞介素 13或 IFN γ没有任何有显著性差异的影响。
总之，大环内酯类药物具有免疫调节活性，其可以通过一系列不同的途径发挥作用，并产生不同的结果，其中包括了 Th1和 Th2细胞参与的免疫反应等。

大环内酯类药物在不同的研究模型中，可以产生出不同的结果。而且其在受到激发和未受激发的细胞中可能会产生相反的活动效果。

目前唯一已知的阿奇霉素蛋白结合靶位是红细胞浆质内的含缬酪肽蛋白。然而，这种蛋白结合靶位与该药的免疫调节特性并不相关。

阿奇霉素的免疫调节效果可能只限于其与磷脂结合时，通过调节脂质代谢，阻止来自细胞溶酶体和胞内体的信号转导，但这一推测还需要有进一步的机制研究来加以证实。

尽管大环内酯类药物的免疫调节能力好像不如类固醇激素那样大，但其这种免疫调节特性，或许是大环内酯类药物在一些针对哮喘，COPD，以及非囊性纤维化支气管扩张症的大型临床试验中，产生出临床效果的部分原因。

大环内酯类药物可能的直接和间接抗病毒特性

呼吸道病毒在哮喘的发病机制和急性发作过程中具有重要的作用。在儿童生命早期由呼吸道合胞病毒（RSV）引起的细支气管炎和喘息，以及由人鼻病毒（HRV）所致的下呼吸道感染等，与儿童哮喘的发展密切相关。

然而，这几者之间是否存在因果关系还有待证实。此外，呼吸道病毒还诱发了相当比例的哮喘急性发作，其中，由鼻病毒感染所诱导的急性发作约占到了 60%。

在预研究领域，来自细胞培养研究的结果表明，一些大环内酯类药物可能具有抗病毒特性。其中，红霉素，克拉霉素，和巴佛洛霉素 A1（bafilomycin A1）等，可减少细胞间粘附分子 -1的生成（其是 major-group HRV用作进入气道上皮细胞通道的受体），并降低 HRV 的滴度。
然而，红霉素对于低密度脂蛋白受体（该受体可促进 minor -group HRV进入细胞内）的浓度则没有类似的抑制作用。在呼吸道合胞病毒感染的体外模型研究中，巴佛洛霉素 A1和克拉霉素可抑制活性 RhoA（一种 RSV F蛋白受体）的表达，进而使病毒滴度降低。

而在针对甲型流感感染的体外研究中，克拉霉素也可以在病毒繁殖周期的中、晚期内抑制病毒的繁殖。其这一效果的产生，可能与该药能阻滞病毒蛋白的合成有关。

Gielen等在针对初级支气管上皮细胞的研究中证实，阿奇霉素可增加其 HRV 诱导的 I 型和 III型 IFN 释放，以及 IFN激发基因的表达，并减少病毒的复制。但红霉素和泰利霉素则没有表现出同样的效果。
由于哮喘患者的支气管上皮细胞存在 HRV诱导的 I型 IFN（即 IFNβ）和 III型干扰素（即 IFNλ）生成缺陷，并且这些缺陷与患者病毒负荷的增加相关，因此，大环内酯类药物的上述效果可能有重要意义。
此外，大环内酯类药物也可能通过减少促炎性转录因子（如 NF-κB等），以及促炎性细胞因子（如白细胞介素1β，白细胞介素 6，白细胞介素 8，TNFα）的生成，而抑制由 HRV所引起的炎症。
然而，大环内酯类药物抗呼吸道病毒感染的疗效，在临床试验中的是有争议的。在一项针对健康个体的实验性HRV-16感染研究中，克拉霉素对于受试者的症状严重程度，或其鼻腔的嗜中性粒细胞炎症，只有很少的影响（或者没有影响）。
而一项针对婴幼儿 RSV性细支气管炎的研究则显示，为期 3周的克拉霉素治疗可显著减少受试者的住院天数，需要补充氧气的持续时间，及其出院后 6个月内的喘息复发等。此外，与该研究相反，在一项类似的研究中，为期 3天的阿奇霉素治疗并没有显示出阳性的结果。

综上所述，一些大环内酯类药物具有直接和间接的抗病毒性能。但其相关作用机制目前仍不清楚，所以，有必要对其进行机制和临床方面的进一步研究。

大环内酯类药物对呼吸道致病菌的广谱抗菌作用

细菌在慢性和急性哮喘发病过程中的作用仍不确定。对于肺炎衣原体、肺炎支原体与慢性和急性哮喘之间关系的理解，受到了许多因素的阻碍，其中包括培养和血清学方法在细菌检测过程中的不敏感性或非特异性，所带来的束缚等。经支气管活检常常会取得更可靠的诊断结果，但该项操作已属于侵入性的检查。

尽管存在上述种种阻碍，来自非培养研究的结果已经证实了复杂多样的细菌群落在肺部的存在，并将其称之为肺部微生物群系。而且，重要的是，这种肺部微生物群系在健康人和患者之间似乎有所不同。

与健康的对照组相比较，在哮喘患者中发现潜在致病菌（如嗜血杆菌属细菌）的机会更多，而且哮喘患者的气道有更大的细菌负荷及多样性。而针对 COPD患者的相关研究也已报告了类似的结果。此外，细菌，过敏原，和病毒之间可能存在相互作用，并促成哮喘的发病和持续存在。

病毒感染可能扰乱肺部微生物群系，并增加患者继发细菌感染的风险。

而反过来，肺部微生物群系的变化，也可能改变机体对抗病毒感染的免疫反应；例如，一项针对小鼠的研究表明，由抗菌素使用所致的肺部微生物群系变化，可损害其对流感病毒的抗病毒反应，这也反映出了上述细菌 -病毒之间相互作用的复杂性。
大环内酯类药物属广谱抑菌药，可有效对抗多种呼吸道病原体的感染，其中包括肺炎衣原体和肺炎支原体，并能通过与 70S原核细胞核糖体的 50S亚基的相互作用，而抑制细菌蛋白质的合成。
阿奇霉素、泰利霉素、罗红霉素，以及克拉霉素等，与细菌 50S亚基的 23S核糖体 RNA（rRNA）具有相似的交互作用，而这种相互作用可以对细菌肽基转移酶的活性产生影响，并阻止新形成的细菌肽与核糖体的分离。

与其他大环内酯类药物相比，阿奇霉素具有特别高的组织内滞留率，这使得其可以使用较红霉素更短的给药方案。而阿奇霉素之所以具有较高的组织内滞留率，主要与其在巨噬细胞和淋巴细胞囊泡内的积累有关。

阿奇霉素的内酯环结构中含有泰利霉素、罗红霉素，以及克拉霉素等所没有的氮元素，这使得阿奇霉素可以抵抗吞噬细胞囊泡内的 pH值变化。
而阿奇霉素这种抵抗 pH值变化的特性，不仅可以使宿主通过细胞趋化作用将其运送到感染部位，而且还能增加宿主吞噬细胞吞噬细菌的抗菌作用。

除了上述直接的抑菌作用以外，大环内酯类药物还能抑制细菌毒力因子的产生，生物膜的形成，以及在铜绿假单胞菌感染中所存在的群体感应信号系统（quorum sensing）。

在治疗慢性铜绿假单胞菌感染较为常见的呼吸道疾病时（如肺囊性纤维化及弥散性泛细支气管炎等），大环内酯类药物的这些特性具有重要的临床意义。然而，铜绿假单胞菌在哮喘发病中的作用仍有待进一步研究。

大环内酯类药物对气道粘液形成方面的影响

气道黏液分泌过多可促进哮喘，尤其是严重哮喘的发病。而 14元大环内酯类药物，特别是克拉霉素等，可通过抑制 TNFα产生的途径，来减少气道黏液的高分泌。这是因为，TNFα可刺激气道杯状细胞内的粘蛋白基因Muc5ac和 MUC5B的表达，进而促进气道黏液的分泌。
此外，克拉霉素还能抑制由白细胞介素 13所诱导的气道杯状细胞增生；而这类细胞的增生则与哮喘患者的糖皮质激素治疗耐药相关。

所以，大环内酯类药物的这些效果，可以部分性地解释重度哮喘患者，何以能从大环内酯类药物治疗中获益。

大环内酯类药物长期治疗的潜在危害

不良反应

恶心和腹泻是最常见的大环内酯类药物相关性胃肠道不良反应。而且这些不良反应，在针对不同呼吸系统疾病（包括肺囊性纤维化和哮喘等）的研究中都曾发现过。尽管没有生命危险，但这些不良症状必定会减少患者的治疗依从性，而且更为重要的是，会降低患者的生活质量。

Albert等的研究表明，与对照组相比，接受阿奇霉素治疗的 COPD患者，出现听力减弱比例要高出 5%。此外，不可逆性的听力损害也曾有报告，但其确切发病率仍不清楚。

而在诊断哮喘患者的研究中，一项荟萃分析没有发现那些接受阿奇霉素治疗的患者，存在任何具有显著性差异的听力损失。

大环内酯类药物和酮内酯泰利霉素等，可引起具有较高致病率和死亡率的肝脏损伤，但这种情况比较罕见。Johnston等在接受泰利霉素治疗 10天的 140例患者中，共发现 2例患者出现了明显的肝酶升高。

虽然这两名患者的基线肝酶浓度均较高，且都不需要进一步的治疗。但泰利霉素目前已被限用于危及生命的感染。

大环内酯类药物可引起明显的 QT间期延长，但其通常仅产生轻微的无症状性心室复极延迟；然而，其这一作用也可能会增加患者尖端扭转型室性心动过速的风险，并可能导致严重室性心律失常和心源性猝死的发生。

年龄的增加，预先存在的心脏并存病，以及女性等，被认为是容易出现此类并发症的危险因素。

虽然目前认为，阿奇霉素较其他的大环内酯类药物有较低的心脏风险；但在心脏病高危人群中进行的研究表明，接受 5天阿奇霉素治疗患者的心血管疾病死亡人数，与那些接受阿莫西林和环丙沙星（但不是左氧氟沙星）的治疗者相比，仍有小幅的绝对增加。

此外，与那些不使用抗生素的患者相比较，使用阿奇霉素治疗者的心血管死亡风险也有明显的增加。尽管在接受治疗的年轻成人和中年患者中（哮喘患者常见的年龄范围），其这一风险并不增加。

由于大环内酯类药物经由细胞色素 P450 3A4（CYP3A）酶代谢，所以，其与该酶的抑制剂（例如，蛋白酶抑制剂，唑类抗真菌药物）或诱导剂（例如，抗惊厥药，利福平，格列酮类药）之间，可能发生潜在的严重相互作用。但阿奇霉素出现这种情况的比例与其他大环内酯类药物比较，相对较低。

耐大环内酯类药物菌株的出现

大环内酯类药物在慢性呼吸系统疾病中的广泛应用，已经导致了人群层面（不仅是个体层面）的耐大环内酯类药物菌株的出现，然而，由于耐药菌株的定植并不等同于感染，所以，很难对大环内酯类药物耐药所带来的临床影响进行量化评估。

但尽管如此，考虑到人们可用于对付细菌耐药的新型抗菌剂非常稀少，坚持有理由地使用抗生素还是很有必要的。

未来的研究方向

科学研究

尽管已有大量发表的作品表明了大环内酯类药物的抗菌，抗病毒，和免疫调节特性，但其中的哪一种抗菌和免疫调节性能最为重要，目前仍不清楚。

体外研究已经表明了大环内酯类药物的抗呼吸道病毒感染效果，其中包括了 HRV、RSV，以及流感病毒等，但还需要有进一步体内和临床研究来对这些结果加以验证。而这类研究或能解释泰利霉素何以能在急性哮喘发作的治疗中取得积极的效果。

细菌在慢性哮喘和哮喘急性加重过程中的作用还需要更好地加以明确。在最近的一项实验性 HRV感染研究中，研究者注意到，与对照组相比较，COPD患者在 HRV感染后，流感嗜血杆菌在其基线微生物群系基础上有显著的过度增长。

而且，气道细菌负荷的增加与患者痰液中炎性细胞，中性粒细胞，以及痰液中中性粒细胞弹性蛋白酶浓度的增加相关。

因此，如果哮喘患者也有类似的发病机制，此类研究将可以为其大环内酯类药物的使用提供额外的证据。然而，不使用细菌培养作为气道疾病细菌检测方法（即，新一代测序技术）的研究仍有待优化。此外，研究结果的不一致性，以及许多混杂因素的存在等问题，也都有待解决。

基因组学和蛋白质组学研究，将会增加我们对于快速发展的哮喘表型和亚型知识的了解；并有助于我们准确地确定是否存在对大环内酯药物有良好反应的哮喘亚组；此外，其还将有助于我们创造更好的，可代表不同哮喘表型的体外和动物模型。

临床试验

与此前将大环内酯类药物广泛用于所有的哮喘患者不同，下一步的临床试验应该明确是否存在一些对该类药物具有更好反应的哮喘亚组人群。

未达到最佳控制水平的严重中性粒细胞性哮喘患者，似乎可以从大环内酯类药物治疗中获得最多的收益，而这也代表了未来临床试验中一个很有前途的研究起点。

从研究设计的角度来看，应对相关试验的预后指标进行改良。因为类似于肺功能这样的单一预后指标，不足以用于对哮喘治疗效果的评估；所以，未来的试验应包括一组与临床相关的终点事件。

正如在 COPD和支气管扩张试验中已经实施的那样，鉴于急性发作频率对于患者生活质量及其医疗成本的影响，将来应该给予其更多的关注。此外，大环内酯类药物在急性哮喘发作治疗中的地位问题也需要得到解决。

因为迄今为止，尽管指南强烈反对在哮喘急性发作期常规使用抗生素，但此类患者仍在被频繁地处方抗生素。

大环内酯类药物的最佳品种，剂量，用法，及其治疗持续时间等，目前仍不明朗。大环内酯类药物的性质取决于其结构的微妙变化。新药物的发现可能会引领一些针对具有特定哮喘治疗性能的新型大环内酯类药物的试验设计。

而对于大环内酯类药物的心血管风险，以及多重耐药菌株的出现等问题的担忧，也仍将持续存在。因此，从效果和安全性两方面出发，来对患者进行仔细选择，是很重要的。

为了降低上述的相关风险，或许应将大环内酯类药物在慢性哮喘患者中的应用，限制在其急性发作频率最高的冬季里进行。而类似的策略在非囊性纤维化支气管扩张症的治疗中已有应用。

此外，具有更好免疫调节特性，且没有抗菌性能的新型大环内酯类药物，也可能被得以应用。例如，新的大环内酯类药物 solithromycin，可通过其对 NF-κB通路的抑制作用，而表现出较阿奇霉素、克拉霉素、红霉素，以及酮内酯泰利霉素等药物更好的免疫调节效果。

然而，这个选项可能只有在证实了细菌没有在哮喘的发病机制中发挥作用时，才是合适的。

结论

大环内酯类药物具有抗菌，免疫调节，和潜在的抗病毒特性，并被成功地用于众多以中性粒细胞性炎症为主要特征的慢性呼吸系统疾病的治疗。

目前的证据尚不足以证明大环内酯类药物在慢性哮喘或哮喘急性加重期的治疗中，可以代替其常规的治疗，或作为其辅助疗法。

哮喘是一种由不同表型所组成的，具有异质性的综合征，而且这些不同的表型之间可能存在着不同的潜在原因和发病机制。这或许可以解释，那些把哮喘当成一种单一疾病整体对待的临床试验，何以会出现矛盾的研究结果。

大环内酯类药物治疗重度中性粒细胞性哮喘似乎最为有效。但这一假说还需要有针对其免疫调节机制和抗病毒特性的进一步研究，以及相关的临床试验来加以验证。

未来的临床试验应该评估一系列与临床相关的预后指标（也就是，急性发作频率与症状评分的联合应用，肺功能，以及生物标志物等）。

同时，考虑到目前大型临床试验的缺乏，未来还需要有针对大环内酯类药物，对于支气管哮喘急性发作期患者治疗获益的研究。

此外，蛋白质组学和基因组学研究将有助于人们对于哮喘表型的了解，而针对哮喘微生物群系的工作，将会澄清细菌在哮喘发病中的作用。

与其他治疗重症哮喘的新型药物（如抗免疫球蛋白 E，抗 IL-5疗法）类似，大环内酯类药物可能并非对所有的哮喘患者都有效。然而，与其要放弃这个治疗选项，不如将上述这些研究，看作是对严重哮喘开展表型靶向治疗的初始步骤。

此外，在这个抗菌素快速耐药的时代，我们应该对相关的决策进行缜密的思考，以确保大环内酯类药物的安全和有效应用。

关键信息

大环内酯类药物，如阿奇霉素、克拉霉素等，具有抗菌，免疫调节，和潜在的抗病毒性能。

大环内酯类药物可有效治疗多种以中性粒细胞性炎症为主要特征的慢性呼吸道疾病，如囊性肺纤维化，非囊性纤维化支气管扩张症，以及弥漫性泛细支气管炎等。

目前的证据还不足以支持大环内酯类药物在哮喘治疗中的广泛使用；然而，对于那些症状控制不佳的严重中性粒细胞性哮喘而言，大环内酯类药物治疗可能是有效的。但这一假说还需要有进一步的机制研究和临床试验来加以验证。

大环内酯类药物的长期使用可能与抗菌素耐药菌株的出现，以及高危人群的心血管不良事件相关，所以，此类药物的处方应该尽可能的合理。

在未来，有关大环内酯类药物在慢性哮喘治疗中应用的临床试验，应该使用一系列临床相关的预后指标，来对其进行疗效评估，并需要重点观注其对哮喘发作频率的影响。

本文来自丁香园呼吸频道，系站友sd3212编译。

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