专家共识：硝酸酯类药物静脉应用建议（下）

二、硝酸酯类药物不同的静脉制剂
        硝酸酯类药物有着类似的药理作用，但静脉制剂本身及其药代动力学特点存在不同。
        (一)合理剂型
        硝酸酯类静脉制剂的合理剂型应具备如下特点：迅速起效并达到稳态;不易引起心动过速;不易引起低血压;半衰期较短，方便调节。硝酸甘油及硝酸异山梨酯静脉制剂具有上述特征，为合理剂型。
        静脉制剂包括：硝酸甘油(nitroglycerin)、硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)、单硝酸异山梨酯(isosorbide-mononitrate)3种。药代动力学特点见表1。

        5-单硝酸异山梨酯口服无肝脏首关清除效应，口服生物利用度100%。静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间明显迟于同等剂量的口服制剂，静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血流动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应。目前的研究显示，5-单硝酸异山梨酯静脉制剂起效缓慢，药物作用滞后，不利于剂量的调节。连续静脉给药需近24h才能达到稳态浓度;血药浓度不断升高，有潜在药物蓄积和产生低血压的危险;半衰期长，一旦产生副作用，很难通过调整剂量来改善。因此，从药代动力学及用药经济学角度5-单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以摈弃。欧美国家亦无该剂型。
        (二)硝酸酯类静脉制剂特点
        硝酸酯为脂溶性物质，为生产成稳定的注射液常需要特殊的生产工艺或助溶剂，常用的助溶剂有无水乙醇、丙二醇等。不同厂家的生产工艺不同，使用助溶剂的种类及含量不同。不同厂家生产的硝酸酯制剂渗透压亦不同。不含助溶剂且为等张溶液的硝酸酯类制剂临床应用更便捷且安全。
        三、硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法
        (一)硝酸酯类药物初始应用
        应注意询问患者以前是否应用过硝酸酯类药物，有否不能耐受或不良反应等情况。如无禁忌证，低剂量起始逐渐滴定至症状缓解或达到“血压效应”。“血压效应”是指正常血压者用药后血压较基线下降10%，高血压者用药后血压较基线下降30%，但收缩压不能低于90 mmHg。应用过程中应密切监测血压及心率，尤其是初次使用硝酸酯类药物者，避免出现明显低血压。
        (二)硝酸酯类药物静脉应用剂量
        1.硝酸甘油：起始剂量5～10μg/min，每3。5分钟以5～10μg/min的步距递增剂量，剂量上限一般不超过200μg/min。硝酸甘油注射剂经导管冠脉内注射，常用剂量为200μg/次。若冠脉痉挛持续存在，可以持续静脉滴注。
        2.硝酸异山梨酯：初始剂量1～2mg/h，根据个体需要每5～l5分钟以1mg/h的步距调整剂量，剂量上限一般不超过8～10mg/h。硝酸异山梨酯经导管冠脉内注射剂量为2mg/次。
        对于心衰伴有血压升高者，静脉硝酸酯类药物剂量一般较大。大多数患者在上述剂量范围内可以缓解症状。个别患者可能需要更大剂量的硝酸酯类药物。文献报道硝酸甘油最大剂量可用至640μg/min，硝酸异山梨酯最大用至50mg/h。紧急时，为迅速改善血流动力学状态，有报道可以静脉推注硝酸异山梨酯1～2mg/次，继之持续静脉滴注。
        (三)静脉用药持续时间
        硝酸酯类药物静脉应用目的是为了迅速控制心肌缺血、稳定血流动力学状态、改善症状，一旦病情稳定，应逐渐减少静脉用量，过渡至口服药物控制。
        控制心肌缺血时，一般在病情稳定后12～24h逐渐停用。
        控制心衰时，一般在病情稳定后24～48h逐渐停用。在减量或停止静脉用药后病情反复，常需重新静脉用药，同时调整口服用药，直至病情稳定。
        用于控制血压时，一旦血压控制达到靶目标，口服药物已经起效时，即可停用静脉药物，转为口服药物进一步控制血压。
        (四)停止静脉用药
        静脉用药时间越长、剂量越大，停止静脉用药时应逐渐减少剂量，避免出现症状反跳。一般硝酸甘油减量至5μg/min、硝酸异山梨酯减量至1mg/h时可停用。
        四、硝酸酯类药物静脉应用相关问题
        (一)正确处理药物疗效与耐药性的关系
        任何硝酸酯类制剂连续应用48～72h后，均可产生耐药，而经过一个短的停药期(24h)后，耐药迅速消失。有研究表明，静脉硝酸甘油较硝酸异山梨酯更易产生耐药性。另外一项研究显示，持续静脉输注硝酸异山梨酯产生耐药性时，通过追加剂量仍可达到药物疗效。
        在ACS、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症等病情不稳定时，应该关注静脉硝酸酯类药物有益的治疗作用，不应过度担心耐药性的问题而过早停药导致病情反复。当确系病情需要较长时间应用静脉硝酸酯类药物时，可通过联合用药(如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂等)和/或增加硝酸酯剂量等措施减少耐药性;同时应联合药物及非药物手段积极治疗基础疾病，最终达到稳定病情的目的。一旦病情稳定，应尽早停用静脉用药，以减少耐药性以及长期静脉输注对内皮功能等的不良影响。
        病情不稳定时，应主要考虑药物的有益治疗作用，可持续静脉用药。病情稳定时，应避免耐药性的问题，尽早停用静脉用药，过渡至口服间歇给药(24h内至少保证6h无药期)。
        (二)避免过度应用及应用不足
        硝酸酯类药物静脉应用既要避免过度应用又要避免应用不足。过度应用表现在对于ACS患者心肌缺血已控制稳定，但仍长期持续小剂量静脉应用硝酸酯类药物;对于胸闷、胸痛病因待定的患者长期应用静脉硝酸酯，在不能除外ACS的初期，可以使用硝酸酯类药物，一旦经过检查除外ACS，应尽早停用。应用不足表现在使用初始剂量后，症状尚未缓解，不积极调整剂量，盲目使用低剂量维持;对于病情尚未稳定的患者，因担心耐药性，而过早停用静脉用药或因采用间断静脉用药方法，导致病情反复。
        (三)药物的联合应用及相互作用
        1.硝酸酯类药物与磷酸二酯酶抑制剂：硝酸酯类药物不宜与5型磷酸二酯酶抑制剂如西地那非、他达那非、伐地那非合用。已有报道两者合用导致血压明显降低，诱发严重心血管事件。但硝酸酯类药物能否与3型磷酸二酯酶抑制剂如米力农、氨力农合用，目前尚未有研究评价。
        2.静脉应用硝酸酯类药物与肝素的相互作用：有报道硝酸甘油静脉制剂与普通肝素合用时通过药物相互作用降低了肝素的抗凝作用，而硝酸异山梨酯静脉制剂与肝素合用未见明显相互作用。提示，静脉硝酸甘油与肝素合用时应注意监测，及时调整肝素剂量。
        (四)静脉应用硝酸酯类药物的不良反应
        1.头痛：是硝酸酯类最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性。剂量较大及初始应用时较易出现，与血管扩张作用相关。减少剂量或随着应用时间延长，大多数患者症状可缓解。
        2.低血压：尤其是血容量不足时易出现。监测血压，注意调整剂量，严重低血压(收缩压<90mmHg)或血容量不足时应避免使用硝酸酯类药物。
        3.眼压升高：原发性闭角型青光眼未经手术治疗者，应避免使用硝酸酯类药物;如果不得不用，则需密切监测眼压及眼部的症状。对于已经手术治疗的闭角型青光眼，或药物控制良好的开角型青光眼患者，则可以使用，注意监测眼压及症状。
        4.颅内压升高：不建议用于出血性或缺血性卒中急性期，以及其他原因所致的颅内压高患者。
        5.心率加快：可引起反射性心率增快。当心率>110次/min时，应慎用。
        6.高铁血红蛋白水平升高：长期大剂量使用可致高铁血红蛋白水平升高。重度贫血患者慎用。
        五、总结概要
        1.硝酸酯类药物静脉应用是心血管急重症领域的重要治疗手段之一。
        2.硝酸酯类药物具有剂量依赖性的扩张静脉、小动脉的作用以及扩张冠脉作用。
        3.临床适应证：ACS、急性心衰/慢性心衰加重期、高血压急症、CABG围手术期和/或冠脉造影及介入术中应用。
        4.硝酸酯类药物静脉应用：低剂量起始，逐渐调整剂量至症状、体征改善或达到血压效应。既要避免应用不足也要避免应用过度;既要考虑疗效也要考虑耐受性。
        5.不同的硝酸酯制剂存在着药代动力学、制剂特点、应用方法、药物相互作用、不良反应等方面的不同。
        6.规范合理的应用是关键。

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