COPD新药开发呈多样性

COPD新药开发呈多样性

医药经济报2014年5月12日A08版


■编译/李勇 来源/《自然-新药开发综述》 原文标题/The COPD pipeline

　　慢性阻塞性肺病（COPD）是与气道和肺部慢性炎症有关的进展性疾病，是世界上导致死亡的第5大原因。
　　
　　治疗现状局限性
　　
　　目前还没有治愈COPD或逆转肺功能长期恶化的药物，COPD临床应用药物的目的是为了改善症状，减少发作的频率和严重程度，从而提高患者的生活质量。支气管扩张剂（包括短效或长效）是COPD治疗的基本药物，被推荐为COPD的一线治疗药物，该类药物以吸入剂型为主，能最大限度地减少患者的系统性不良症状。短效支气管扩张剂对快速缓解症状加重也具有非常重要的作用。
　　两类长效支气管扩张剂包括长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）和长效β2-肾上腺素能受体激动剂（LABA）。这两类药物都是通过诱导平滑肌松弛，从而促进支气管扩张。长效制剂每日一次，如噻托溴铵已取得不错的临床和市场效果。
　　支气管扩张剂的单一疗法被认为是稳定或轻度进行性阻塞性肺病维持治疗的首选。然而，当患者症状仍不能完全改善时，就需要两种不同的支气管扩张剂药物联合使用。这种组合对比单一药物的疗法患者获益更大，可改善肺功能（FEV1），减少影响患者预后如呼吸困难的发生，提高患者的整体生活质量。
　　不过，传统治疗方案多为每日需要多次不同剂量用药，患者使用仍不够方便。目前，COPD新药研发正朝着更方便长效的治疗方案转变。
　　2013年9月，诺华的Ultibro Breezhaler（茚达特罗/格隆溴铵）成为第一个获得批准的每日一次固定剂量支气管扩张剂复方（LABA和LAMA）制剂，在欧盟和日本被批准用于COPD治疗，在美国还在进行Ⅲ期临床试验。
　　葛兰素史克和Theravance公司的Anoro Ellipta（芜地溴铵/维兰特罗）是另一只固定剂量组合（LABA和LAMA）产品，在2013年12月获得FDA批准上市。
　　另一类药物吸入皮质类固醇（ICS）如丙酸氟替卡松在COPD治疗中经常被用来控制炎症，然而，在COPD中使用ICS单一疗法仍存争议，ICS主要用于针对肺炎的一些症状，其长期使用的安全性目前仍不清楚。研究表明，ICS和LABA组合使用比单独用药可显著改善肺功能和减缓病情加重的速度。
　　LABA-ICS组合包括阿斯利康的信必可（布地奈德/福莫特罗）和葛兰素史克的Advair（沙美特罗/氟替卡松），被推荐用于重度COPD患者和病情加重期使用。
　　在现有COPD的治疗方案下，每日多次用药和不同的吸入剂类型可导致患者对治疗方案依从性很差，对症状的控制也效果不佳，因此，COPD市场将为开发更方便的治疗方法提供机会。
　　
　　新药研发厚积薄发
　　
　　目前在研的COPD新药有197只，且类型呈现多样性，主要包括支气管扩张剂和抗炎剂（见附表）。支气管扩张剂新药包括LABA和LAMA，有单一疗法和LABA LAMA联合疗法。其中新的每日一次LABA-LAMA固定剂量的联合疗法开发最受制药公司青睐。
　　勃林格殷格翰的支气管扩张剂组合Olodaterol+tiotropium，具有很强的疗效，与噻托溴铵单独治疗组相比，平均FEV 1显著改善，该组合疗法目前正在进行Ⅲ期临床试验，并有可能成为下一个进入市场的LABA-LAMA组合。
　　另一只LABA-LAMA 组合治疗方法是葛兰素史克/Theravance公司的GSK961081，该组合是长效支气管扩张剂，包括LABA和LAMA，两种不同的药物被装在一个吸入器内。该组合疗法的Ⅱ期临床试验结果显示出积极的结果，但这种药物的市场潜力取决于与已获得批准固定剂量LABA-LAMA组合的比较结果。
　　尽管组合疗法引起开发者的兴趣，但在开发中的产品仍然有支气管扩张剂单一疗法新药，其中包括Theravance公司的TD-4208，LAMA单药治疗，目前处于Ⅱ期临床试验中。
　　随着对COPD中炎症反应更深入的了解，研究者发现了更多炎症靶点，发现其中许多靶点在疾病的病理生理学中起着关键性作用。然而，许多新颖的抗炎新药还处于早期开发阶段，包括磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，白介素受体拮抗剂和p38促分裂原活化蛋白激酶（p38蛋白）抑制剂。
　　例如，Verona Pharma公司的新药PDE3和PDE4抑制剂RPL554 已进入Ⅱ期临床试验阶段，现有的研究显示，该药具有良好的疗效和耐受性。不过RPL554需与LABA-ICS组合使用才能达到预期疗效。此外，Rottapharm公司的抗炎钙激活钾通道调节剂andolast，目前正处于治疗COPD和哮喘的Ⅲ期临床试验阶段。
　　除上述新药外，COPD新药开发的多样性还表现在，药物靶向作用于COPD和支气管重塑进程，其中包括蛋白酶抑制剂，弹性蛋白酶抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂等。
　　随着新型更方便且更多样化的产品上市，COPD药物市场将会呈现快速增长的特征，患者治疗方案的选择也在增加，这也将导致COPD药物市场更加分散，竞争也会更加激烈。据美国医疗产业市场调查公司Decision Resources（决策资源公司）报告称，7大发达国家（美国、日本、英国、法国、意大利、西班牙和德国）COPD药物市场目前为113亿美元，预计在2019年将达到近156亿美元。其中COPD新药开发的主要转变就是从每日多次剂量转向每日一次的长效治疗。此外，新型抗炎药如RPL554可能会提供一种目前ICS治疗的替代标准。

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