慢性呼吸道疾病前沿进展

中国医学论坛报| 2014-04-16 发表评论 分享
为了促进中外呼吸科专家共享前沿进展，交流实践经验，一场名为名院名家面对面的高端学术交流巡讲于2月24-27日先后在北京、济南、杭州和广州召开。北京医院孙铁英教授、首都医科大学附属同仁医院孙永昌教授、山东大学齐鲁医院肖伟教授、浙江大学医学院附属第二医院沈华浩教授和广州呼吸疾病研究所陈荣昌教授分别担任各场主席。
   
与此同时，慢性呼吸道疾病前沿进展国际高峰论坛于3月1日在深圳召开。陈荣昌教授、中日友好医院林江涛教授、北京大学第三医院姚婉贞教授分别担任哮喘专场、慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）专场、人才培养专场和布地奈德/福莫特罗320/9微克新剂型上市会主席。
   
在本次系列活动中，加拿大麦克马斯特（McMaster）大学费尔斯通（Firestone）呼吸健康研究所（FIRH）保罗（PaulO’Byrne）教授、安德鲁（AndrewMclvor）教授和马丁（MartinKolb）教授作为主要国外专家，深入阐述了哮喘总体控制、重度难治性哮喘、慢阻肺急性加重、肺纤维化与肺癌生物学联系以及世界级呼吸研究所面临的挑战等方面的前沿进展。

另外，沈华浩教授、陈荣昌教授及四川大学华西医院文富强教授分别就哮喘前沿进展、学科建设和人才培养的体会与思考及中国慢阻肺进展进行了深入探讨。

哮喘总体控制及重度难治性哮喘新治疗策略
   
哮喘控制不佳引发肺功能减退 大会伊始，O’Byrne教授针对哮喘的全面控制进行了阐述。哮喘总体控制目标包括实现当前控制和降低未来风险。哮喘当前控制和未来风险具有相关性，基线哮喘控制不佳的患者在未来1年内急性发作风险升高。

然而，当前哮喘总体控制率欠佳，且医患双方对哮喘控制的认识均存在混淆之处。欧洲重复横断面调查显示，哮喘控制不佳的患者比例在5年间基本无变化，甚至呈轻微升高趋势。哮喘进行性加重和肺功能减退之间存在相关性。

一项纵向队列研究显示，哮喘症状复发和持续存在的患儿一秒钟用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）降低最为显著。

一项覆盖32个国家、有大量中国患者入组、评估每日1次吸入布地奈德早期干预对轻度持续性哮喘患者疾病转归的影响研究（START研究）表明，每日1次吸入布地奈德可显著降低患者首次严重哮喘相关事件发生率，且与安慰剂组相比，持续显著提高FEV1。
   
缓解药中加入布地奈德可更有效减少哮喘急性加重 哮喘急性发作是患者的最高危时段，往往导致肺功能出现不可逆降低。布地奈德可呈剂量依赖性减少急性发作天数和次数，联合应用福莫特罗可降低实现同等治疗目标所需的布地奈德用量。

不论低剂量或高剂量布地奈德，加用福莫特罗均可改善全年哮喘控制时间百分比。福莫特罗可1~3分钟扩张支气管，因而可作为缓解药物应用。与布地奈德/福莫特罗联合特布他林作为缓解剂的策略相比，将布地奈德/福莫特罗作为维持和缓解治疗的SMART策略可显著减少需医疗干预的哮喘急性发作次数（图1）。

在中重度哮喘患者中，与沙美特罗/氟替卡松联合特布他林缓解治疗相比，布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗可减少哮喘急性发作次数，并可在显著降低吸入激素剂量的条件下实现哮喘控制（图1）。此外，SMART策略并未增加患者的感冒发生频率，提示其具有良好的安全性。
   

图1布地奈德/福莫特罗作为维持和缓解的SMART策略可明显降低哮喘未来急性发作风险

重度哮喘新疗法 重度难治性哮喘患者仅占5%~8%，但治疗极为棘手。对于标准联合治疗仍控制不佳的哮喘患者，加用噻托溴铵可减少急性发作次数并改善肺功能。

美泊利单抗是白细胞介素（IL）-5单克隆抗体，可显著减少诱导痰中嗜酸性粒细胞含量，大幅度降低口服激素用量，并可有效减少哮喘急性加重次数。抗IL-4α和抗IL-13单抗dupilimab、lebrikizumab及tralokinumab在前期临床试验显示出一定疗效。CXCR2受体抑制剂可减少血和诱导痰中性粒细胞含量。大环内酯类抗生素仅可降低非嗜酸性粒细胞性哮喘患者的急性加重风险。

2013年哮喘前沿进展
   
卡尔（Carr T.F）等对哮喘患者教育项目数据进行了事后分析，结果提示患者不遵从指导意见过度使用短效β2受体激动剂（SABA）可导致哮喘控制不佳。

诺维利（Novelli F）等研究表明，并未发现重度哮喘患者的哮喘控制和生活质量与气道高反应性相关，哮喘控制和未控制者均显示出气道高反应性，病程长可能与生活质量较低以及气道炎症模式改变相关，但与哮喘控制无关。

霍库普（Honkoop P.J）等研究显示，与部分控制策略相比，有或无呼出气一氧化氮（FeNO）指导的哮喘严格控制策略并未改善患者生活质量，但FeNO指导的严格控制具有降低哮喘严重急性发作风险的趋势。

哈南尼亚（Hanania N.A）等利用多国卫生和调查数据评估了严重过敏性哮喘患者和单克隆抗体治疗者的特征，并发现单克隆抗体治疗者接受呼吸专科治疗的比例较高，且控制效果更为理想。
   
欧洲呼吸学会（ERS）2013年会报道了多项引人瞩目的研究。其中一项研究显示，Th2特定生物标志物血清骨膜蛋白水平与嗜酸性粒细胞炎症反应及激素治疗反应之间具有一定相关性。

另一项研究表明，合并慢阻肺的老年哮喘患者哮喘控制水平不佳，哮喘急性发作次数增多，并且吸入性糖皮质激素（ICS）/长效β2受体激动剂（LABA）使用率降低。

其他两项研究则显示，哮喘患者的巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数及诱导痰肺泡巨噬细胞IL-1β水平可反映哮喘患者的控制状况；空气高污染地区哮喘发作和住院次数显著增加，提示空气状况可能对哮喘症状、急性发作和住院产生重大影响。

慢阻肺急性加重的预防和治疗
   
慢阻肺急性加重导致转归恶化 Mclvor教授指出，慢阻肺急性加重可导致药物治疗发生变化，其中包括抗生素、SABA、全身糖皮质激素和更多维持药物的应用。

慢阻肺急性加重可导致患者转归恶化；重症监护病房（ICU）患者和住院患者的院内死亡率分别达24%和11%~49%，急诊患者的复发率达32%，门诊患者的治疗失败率则为19%~32%。

在重度慢阻肺患者中，呼吸道病原体与肺功能之间具有相关性。革兰阴性菌和铜绿假单胞菌感染率随患者FEV1降低而升高，混合型感染以及复发性感染发生率亦表现为相似趋势。
   
慢阻肺急性加重风险评估 通过肺功能检查早期诊断慢阻肺是预防慢阻肺急性加重的关键措施，同时应在明确诊断后建立良好医患合作关系、改善患者生活方式以及依据相关指南实施标准治疗。

慢阻肺全球倡议（GOLD）建议通过肺功能和急性加重病史评估慢阻肺急性加重风险，并将过去一年至少两次急性加重或FEV1＜50%预计值作为慢阻肺高风险预测因子。因慢阻肺急性加重而导致至少一次以上住院治疗的患者应考虑为高风险。

对于GOLD分级C和D级患者，建议应用ICS+LABA和（或）长效毒蕈碱类拮抗剂（LAMA）治疗。频繁急性加重的慢阻肺患者可出现肺功能急剧下降、生活质量降低、住院风险增加和死亡率升高。急性加重频率与死亡率具有显著相关性，急性加重大于每年1次患者的死亡率远高于无急性加重者。
   
布地奈德/福莫特罗降低慢阻肺风险效果更佳 稳定期慢阻肺治疗目标包括减少症状和降低风险两方面。对于慢阻肺急性加重频繁出现时间大于1年的患者，应采用包括ICS+LABA在内的综合性吸入治疗。

研究显示约2/3的慢阻肺患者至少应采用3种药物控制病情，如ICS、LABA和LAMA，但在临床实践中仅34%的患者接受了三药联合治疗。中等剂量布地奈德/福莫特罗可使急性加重减少24%，LAMA联合布地奈德/福莫特罗则可使急性加重减少62%。

瑞典PATHOS研究表明，与沙美特罗/氟替卡松相比，布地奈德/福莫特罗可使急性加重和住院治疗分别减少25%和29%，且可显著降低轻度肺炎和需住院治疗肺炎风险（P＜0.001）（图2）。


图2长期布地奈德/福莫特罗治疗与更少的各种COPD急性加重相关

中国慢阻肺领域新进展
   
中国慢阻肺临床研究在过去数年间取得了多项成果。复旦大学附属中山医院白春学教授的研究表明，慢阻肺已位居中国致死性疾病第二位（13.9%）；农村慢阻肺患者病死率呈下降趋势，但住院率明显上升。

广州医科大学附属第一医院钟南山院士的3项研究显示，N-乙酰半胱氨酸（NAC）可有效改善慢阻肺急性加重，延缓慢阻肺再次和随后急性加重发生，并可延缓慢阻肺中度加重发生；布地奈德/福莫特罗改善FEV1的疗效在各时间点均优于布地奈德，且在改善生活质量方面亦占优势；体重指数（BMI）较低为慢阻肺的危险因素之一，早期干预低BMI有助于降低慢阻肺发生率。

中国医科大学康健教授的研究显示，慢阻肺评估问卷（CAT）评分可预测慢阻肺患者半年内初次急性加重时间，且CAT评分升高越高，至初次急性加重中位时间越短。

解放军总医院何耀教授的研究表明，二手烟可导致肺癌、冠心病、脑卒中和慢阻肺死亡风险升高，烟雾暴露水平与慢阻肺生存率呈负相关。我国台湾宋鸿樟教授的研究显示，慢阻肺患者罹患抑郁症的风险几乎为正常人群的两倍。

    在基础研究方面中国学者亦有重要发现，其中包括IL-17A水平与Treg呈负相关，沙美特罗/氟替卡松的慢阻肺抗炎作用与调节Treg密切相关；Treg亚群不平衡在慢阻肺发病中具有重要作用；慢阻肺患者血清细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）水平显著高于健康对照者，且CTLA4与FEV1预计值呈负相关；慢阻肺患者氧化低密度脂蛋白水平显著升高，并与FEV1预计值呈负相关；差异表达基因及其蛋白组成的蛋白―蛋白相互作用（PPI）网络与抗原呈递、细胞代谢、转录调整等多个环节有关。

世界级呼吸研究所的构建
   
Kolb教授指出，采取以业绩为基础的录用和晋升政策、与国际研究机构展开合作、建立包括跨学科内容在内的研究日程表、进行转化应用和技术转让活动以及培养新一代研究人才是研究所成功的基础。

加拿大FIRH作为全球顶级研究所之一，在气道炎症、支气管激发试验、定量吸入器（MDI）气溶胶和呼吸系统疾病指南制定方面做出了举世瞩目的成就。坚实的基础、专业的硬件设施、完整的人才队伍、充沛的基金和自主权是FIRH取得成功的关键。

肺纤维化、肺气肿及肺癌临床和生物学联系
   
特发性肺纤维化（IPF）的常见表型为慢阻肺合并肺纤维化和肺气肿（CPFE）。Kolb教授指出，绝大部分CPFE患者不符合慢阻肺的GOLD标准，且缺乏限制性通气功能障碍。仅有36%的CPFE患者表现为肺总量（TLC）＜80%预计值，原因在于肺气肿延缓了IPF患者肺活量降低速率。

CPFE患者的5年生存率为55%，中位生存时间为6.1年。IPF患者罹患肺癌的危险比（HR）为7.6。在肺癌患者中，肺气肿、肺纤维化及二者均有的发生率分别为35.3%、1.3%和8.9%。无论肺癌分期如何，肺气肿和纤维化同时存在均可导致肺癌患者生存恶化。

鉴于酪氨酸激酶与肺纤维化形成密切相关，目前已有Ⅱ期临床试验对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗IPF的效果加以评估。

学科建设和人才培养体会与思考
   
陈荣昌教授在报告中指出，人才队伍是学科建设中的核心问题。人才是学科发展的关键因素，众多人才方能组成学科。学科则是人才工作的平台，同时也是人才培养的基地。理想的学科带头人应具备团队精神和协调能力，均衡的基础、鲜明的专长特色以及不断进取的学术追求。

人才来源应立足自身培养，同时注意适度引进。环境与平台、措施与激励是人才培养的重要因素。在基础人才培养方面，应建立培训规范，建设常态化的培训团队和规程，并形成考核机制。在特殊人才培养方面，应打造研究平台和团队，实施国际化培养，并给予特殊支持。

广州呼吸疾病研究所从人才培养中获益良多，并通过人才培养建立了完善的临床亚专科和人才梯队。在未来的发展中，广州呼吸疾病研究所将继续维持高标准，建设国际联合培训体系，并实施专项人才培训。

结语
   
哮喘和慢阻肺均是严重影响患者生活质量并造成巨大社会负担的常见疾病。中国哮喘发病率呈现逐渐上升趋势，有效控制率较低，疾病总体控制状况不容乐观。横断面调查显示，中国40岁以上人群的慢阻肺总体患病率为8.2%，且慢阻肺已位居中国致死性疾病第二位。在此背景下，实现哮喘总体控制以及积极预防和治疗慢阻肺急性加重具有极为重要的现实意义。
   
ICS/LABA被誉为哮喘治疗领域的突破性进展，在慢阻肺治疗方面同样日益得到重视和认可。哮喘急性加重可导致肺功能出现不可逆性减退，以布地奈德/福莫特罗作为维持和缓解治疗的SMART策略可显著改善哮喘总体控制。慢阻肺急性加重可导致患者生活质量降低、住院风险增加和死亡率升高，布地奈德/福莫特罗则可显著减低慢阻肺患者的急性加重和住院治疗风险。
   
值得一提的是，在本次会议上，布地奈德/福莫特罗320/9微克新剂型成功上市，为临床治疗哮喘和慢阻肺带来了更多实用性选择。布地奈德具有长效抗炎作用且全身效应轻微，福莫特罗则具有高度选择性、快速起效、长效和量效等特点。在现实医疗中，布地奈德/福莫特罗能更有效减少慢阻肺患者的急性发作，具有更低的肺炎相关风险，从而可帮助中国患者实现慢阻肺稳定期治疗目标。

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