还原临床实践，真实临床获益——普伐他汀在CKD患者调脂治疗中的循证启示

北京大学肾脏病研究所牵头的一项全国性流行病学调查显示，我国慢性肾脏病（CKD）患病率高达10.8％。换言之，目前中国有超过1.2亿CKD患者。大多数CKD患者在达到终末期肾脏病（尿毒症）前已经死亡，其中超过1/3患者的死因是心血管疾病。因此，如何选择适合的药物进行心血管干预，对于提高CKD患者生存率至关重要。

一、不同学科指南一致推荐：他汀类药物用于CKD患者的血脂管理
在慢性肾病人群中，血脂代谢紊乱是非常普遍的现象。一项有关CKD患者脂代谢紊乱的研究[1]显示：在有肾功能障碍的慢性肾病人群中，约50％患者总胆固醇升高，85％患者LDL胆固醇升高，50％患者HDL胆固醇降低，还有60％患者甘油三酯升高。即使是无肾功能障碍的CKD人群，也有30％患者总胆固醇升高，10％患者LDL胆固醇升高，35％患者HDL胆固醇降低，还有40％患者甘油三酯升高。因此，脂代谢紊乱在慢性肾脏疾病患者中普遍存在。而血脂异常导致的心血管疾病严重影响CKD患者的预后，成为CKD患者死亡的重要原因。基于他汀类药物在CKD领域降脂治疗的获益证据，多部指南一致推荐他汀用于CKD患者的血脂管理。
1、2011 ESC/EAS血脂指南强调：CKD患者调脂治疗重要性
2011年6月28日，欧洲心脏病学会（European Society Of Cardiology，ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（European Atherosclerosis Society，EAS）携手发布欧洲首个《血脂异常管理指南》[2]。指南首次对中重度CKD——肾小球率过滤（GFR）15～89 mL/（min·1.73 m2）患者给出明确的血脂治疗推荐。指南指出：①CKD是心血管病的等危症，对这些患者行降LDL-C治疗是首要推荐目标（Ⅰ类推荐，A级证据）；②降低LDL-C可降低CKD患者的心血管风险（Ⅱa类推荐，B级证据）；③他汀类药物可适度延缓肾功能减退，延缓发展到需透析治疗的终末期肾病（Ⅱa类推荐，C级证据）；④鉴于他汀类药物对病理性蛋白尿（＞300 mg/d）的有利作用，对2～4期CKD患者应考虑应用他汀类药物（Ⅱa类推荐，B级证据）；⑤对中重度CKD患者，他汀类药物单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C＜1.8 mmol/L（Ⅱa类推荐，C级证据）。
2、KDIGO《慢性肾病血脂管理临床实践指南》推荐：他汀类药物应在CKD患者中广泛应用
改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）于2013年12月10日在《内科学年鉴》上在线发表了最新一版的《慢性肾病（CKD）血脂管理临床实践指南》[3]。KDIGO改进了临床实践指南中有关CKD成人及儿童脂质管理的建议并推荐：他汀类药物应在患有慢性肾脏疾病（CKD）的患者中广泛应用。具体他汀治疗推荐为：①在年龄≥50岁、eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）但未接受慢性透析或肾移植（G3a-G5）的患者中，推荐应用他汀类药物或他汀联合依折麦布治疗（1A）；②在年龄≥50且eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）的CKD患者中（G1-G2），推荐应用他汀类治疗（1B）；③18～49岁、eGFR＜60mL/（min·1.73 m2)、未接受透析或肾脏移植的患者，如已合并冠心病、糖尿病、缺血性卒中病史、估算10年冠脉死亡或非致死性心肌梗死风险超过10％，应服用他汀（2A）；④肾脏移植术后患者需服用他汀，因其冠脉事件风险显著增加（2B）；⑤开始透析时已用他汀者应继续用他汀（2C）。

二、降脂、心脑血管、肾脏保护——他汀类药物的多重作用
1、我国成人血脂异常与CKD患病现状
2002年我国居民营养与健康状况调查报告[4]显示，我国成人血脂异常患病率为18.6％，预估全国血脂异常现患人数为1.6亿。我国人群胆固醇水平也随着生活方式的改变迅速上升。上世纪末来自世界卫生组织（WHO）的数据显示，北京男性血清总胆固醇（TC）平均水平从1984年的4.15 mmol/L上升至1999年的5.25 mmol/L，女性从4.17 mmol/L上升至5.1 mmol/L。
2012年发表在《柳叶刀》杂志，由王海燕教授牵头的全国慢性肾脏病（CKD）调查资料[5]显示，我国CKD患病率高达10.8％，即中国有1亿以上的CKD患者。需要强调的是，CKD患者的心血管病风险远大于发展至肾功能衰竭的风险。尤其随着肾脏替代治疗的进展，心血管病已成为CKD患者的首要死因。关注并管理CKD患者的心血管危险因素，加强血脂管理，是改善患者预后的重要措施。
2、他汀类药物对肾脏的多重作用
一篇发表于Annals of Internal Medicine杂志上题为'Lipid-Lowering Therapy in Persons With Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta- analysis"[6]的文章中，对18项随机对照试验进行了荟萃分析。结果分析显示：与对照组相比，进行降脂治疗的成年CKD患者心血管获益显著，其心脏死亡、心血管事件（包括血运重建）和心肌梗死风险分别降低18％、22％和26％（所有P<0.001，图1）。


发表于《美国肾脏病学会杂志》上题为"Statins for improving renal outcomes: a meta-analysis"的文章，其荟萃分析[7]结果显示：他汀类药物能够显著延缓受试者eGFR的下降幅度，约为1.22 mL/（min·年）（95％CI：0.44～2.00），减少白蛋白尿或蛋白尿（0.58 Units，95％CI：0.17～0.98）。该分析表明，他汀具有肾脏保护的作用。此外，2009年一项在非透析患者中评估他汀风险与获益的荟萃分析也显示，他汀还可显著降低这类患者的24小时蛋白尿排泄量。
上文所述的2011年ESC/EAS血脂指南对此做出了有力的回复，肯定了他汀类药物的心肾保护作用，可使患者从心、肾两方面获益。因此，他汀不仅仅是降脂，还可显著降低患者的心血管风险，对患者肾功能及蛋白尿具有一定的改善作用。在改善患者血脂水平的基础上，还能够改善患者的远期获益，进而改善预后。鉴于此，他汀类药物成为各项指南推荐CKD患者降脂治疗的首选。但不同的他汀类药物在肾脏安全性和肾脏保护作用方面不尽相同。

三、他汀类药物对CKD患者心血管保护机制探讨
他汀类药物（Statins）即3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（3-hydroxy-3-methylglutaryl Co-enzyme A Reductase Inhibitors，HRI），通过阻断HMG-CoA还原酶转变为胆固醇的前体——甲羟戊酸，并反馈性激活肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR），使得胆固醇的合成减少清除增加，从而显著降低血清总胆固醇（total cholesterol，TC）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度，另外通过抑制肝细胞合成载脂蛋白B-100，从而降低甘油三酯。
此外，他汀类药物可通过下调血管紧张素（Ang）Ⅱ受体-1，抑制血管紧张素Ⅱ介导的心肌肥厚和纤维化，阻断包括下调Rho家族小GTP结合蛋白活性在内，且与心肌肥厚相关的多种细胞内信号通路[8]。另外，他汀类药物可直接抑制Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成及其mRNA的表达，以及通过调节基质金属蛋白酶及其抑制物活性来改善心肌间质的重构，从而减轻心肌间质纤维化。
他汀类药物对肾脏的保护作用的机制（图2），与抑制系膜细胞增殖、抑制炎症因子表达及减少细胞外基质沉积有关[9，10，11]。在多种进展性肾小球疾病中，系膜细胞的活化和增殖可导致细胞外基质增加，而他汀类药物具有抗细胞增殖作用。在肾病综合征动物模型的研究中，他汀类药物可减轻肾脏结构和功能的恶化。Douglas对15项临床研究进行荟萃分析，结果显示他汀类药物可以降低尿蛋白水平。基线尿蛋白越高，尿蛋白降低越多。在尿蛋白高基线水平合并肾功能不全的人群中，他汀类药物在改善肾功能的效果上最为显著。


四、普伐他汀的循证医学证据支持其对CKD患者心血管及肾功能的保护作用
1、普伐他汀在CKD患者心血管保护中的循证证据
2009年发表于Atherosclerosis杂志上的一项大规模随机对照研究[12]显示：共7196名日本受试者，包括正常／轻度CKD患者和中度CKD患者。分别将这些患者按照肾小球率过滤eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）和eGFR为30～60 mL/（min·1.73 m2）进行分组，并采用低剂量普伐他汀（10～20 mg/d）治疗。结果显示：普伐他汀显著降低了中度CKD患者组48％的冠心病（P＝0.02）和73％的卒中（P＜0.01）（图3）、55％的心血管事件（P＜0.01）和51％的总死亡率（P＝0.02）（图4）。而且，较单纯接受饮食疗法的患者相比，普伐他汀可显著改善中度CKD患者的eGFR（P＝0.03）（图5）。中度CKD患者的心血管风险事件要明显高于正常／轻度CKD。此试验证明：通过普伐他汀的治疗可显著降低心血管风险，且对中度CKD患者的肾功能有显著改善作用。



2、改善肾功能的循证证据
早在2001年发表的一项研究显示，调脂药物延缓肾功能损害速度约1.9 mL/（min·1.73 m2），即使在正常人群中调脂治疗也有助于降低肾功能不全的发生率。
一项18,569例冠心病患者的随机、双盲、对照试验研究[13]，随机给予有急性冠脉综合征史或心血管疾病高风险患者普伐他汀（40 mg/d），随访5年，采用MDRD和Cockcroft-Gault方程估算GFR［30～59.9 mL/（min·1.73 m2）为中度慢性肾病］改变速率（GFR mL/min/1.73 m2/年）。结果显示，在慢性肾功能不全亚组（3402例）中，普伐他汀使中度慢性肾病组校正肾功能减退速率下降约34％。综合18,569例受试者的情况，普伐他汀组校正的肾功能减退速率下降了约8％（用MDRD方程估算为0.08 mL/min/1.73 m2/年；95％CI：0.01-0.15）。
这项研究还综合了WOSCOPS、CARE、LIPID三项研究数据，并肯定了三项研究中普伐他汀对心血管事件和死亡的保护作用。其中，来自于CARE研究的亚组分析表明：在普伐他汀对中度肾功能不全和心血管疾病患者肾功能的影响研究中，对690例中度肾功能不全［GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）］的冠心病患者通过多元回归法计算MDRD-GFR下降速率，结果显示，在中／重度慢性肾病，特别是有蛋白尿的患者中，普伐他汀可以减慢肾功能的丧失，保护残余肾功能。
此试验表明，普伐他汀可明显减缓CKD患者肾功能减退速率，且对肾功能较差的CKD患者（GFR＜50 mL/min、GFR＜40 mL/min），普伐他汀的肾保护效果更明显，尤其是对有蛋白尿患者保护效果比无蛋白尿者更好。
3、对CKD患者调脂治疗的安全性优势
他汀药物不良事件发生率常跟剂量和血药浓度相关，尤其是依赖肾脏排泄清除的他汀药物更需要剂量调整。已发表的多项大型临床研究结果的多重亚组分析显示，他汀药物具有保护肾脏功能的作用，并随着药物应用时间的延长可减少蛋白尿。临床上应用他汀药物的患者，近端肾小管重吸收白蛋白所必需的甲羟戊酸减少，长期应用他汀药物的患者可通过阻断蛋白重吸收、减轻炎性反应、抑制小管间质纤维化等作用而发挥肾保护作用[14]。
贝特类系过氧化物酶增殖体激活受体α（PPAR-α）激动剂，易致血清肌酐可逆性增高，主要在肾脏代谢和清除。目前研究认为，PPAR-α激动剂致血清肌酐增高的原因可能与减少血管扩张性前列腺素合成有关，因此NKF和美国国家脂质协会（NLA）均建议CKD患者慎用贝特类降脂药，并按照肾功能及药物不同而调整剂量（表1）[15]。在表中可以看到，在众多的他汀类药物中，普伐他汀在三个剂量区间均不需要调整。此外，Pravastatin Pooling Project对纳入18,000多例既往有心肌梗死患者进行了3个随机对照试验，比较了普伐他汀（40 mg/d）与安慰剂的作用。结果显示，普伐他汀可使肾功能下降速率减少8％，使急性肾衰竭的相对风险下降60％（P＝0.005）。

因此，无论在调脂方面还是肾脏保护方面，普伐他汀在CKD患者的治疗应用中更为简便，与贝特类降脂药合用时无需调整剂量。
五、总 结
CKD患者普遍存在脂代谢紊乱，心血管风险显著升高是CKD死亡的首要原因。在肾脏疾病的防治工作中他汀类药物不但可降低多种疾病合并的高血脂，还具有降低尿蛋白、延缓肾衰的作用。综上所述，多项循证医学证据证明，普伐他汀可显著降低CKD患者的CV事件发生风险和死亡率，还能有效延缓肾功能减退速率，并显著减少蛋白尿，临床应用安全达标、获益多。



参 考 文 献

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