NEJM：社区获得性肺炎的诊治策略

NEJM编者按：本文通过病例介绍来反应一个常见的临床问题及其具有证据支持的各种处理策略。作者还对相关正规指南加以综述，并在文章最后给出了自己的临床建议。
病例介绍
患者，女，67岁，患有轻度阿尔兹海默病，，因咳嗽、痰多、发热、意识混乱2天，从一家护理院转到医院急诊科。
根据转诊记录，该患者最近没有接受住院治疗或抗菌素治疗。患者体温38.4°C（101°F），血压145／85毫米汞柱，呼吸速率30次/分，心率120次/分。
吸入空气情况下血氧饱和度为91%，听诊两下肺可闻及湿罗音。白细胞计数4000/ml，血清钠水平130 mmol/L，血尿素氮25毫克/分升（9 mmol/L）。胸部X片示双肺下叶浸润影。
针对该患者的问题是：应该如何以及在哪里治疗这位病人？
相关的临床问题
肺炎有时又被称为“被遗忘的杀手”。据世界卫生组织估计，下呼吸道感染是世界上最常见的感染性死亡原因（在全部死因中为第三最常见死因），每年导致近3500万人死亡。
肺炎和流感也是美国的第九大死亡原因，在2010年导致了大约50000人死亡。由于死于败血症（肺炎是其最常见的原因）、归因于其他情况的死亡（如癌症和阿尔茨海默病等患者的临终前肺炎）是单独计算的，因此上述有关肺炎所致的死亡人数很可能被低估。
对于那些需要住院治疗的严重社区获得性肺炎幸存者而言，此类肺炎与患者出院后几年的死亡率增加相关，即使在那些没有潜在疾病的年轻人中也是如此。
社区获得性肺炎的住院花费不菲，如果患者需要在重症监护病房（ICU）内治疗，则花费更高。
由于经济成本、相关死亡率、治疗差异等原因，社区获得性肺炎一直是美国医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）以及联合委员会（TJC）质量改进、结果公布及合理按效付费措施的焦点。
本文重点关注社区获得性肺炎的治疗策略，尤其是那些可以减少患者死亡率和治疗费用的干预措施。
临床关键点
（1）在美国和世界各地，社区获得性肺炎仍是一个主要的死亡原因。
（2）虽然社区获得性肺炎的诊断在多数情况下是最简单的，但潜在的心肺疾病和老年人的不典型表现也可能延误该病的识别。
（3）多数社区获得性肺炎的住院患者都可以通过使用呼吸喹诺酮类药物或头孢菌素类与大环内酯类药物联合治疗来处理。
（4）如果患者存在医疗保健相关性肺炎的多种危险因素、特殊风险（如结构性肺病）、少见的独特综合征（如毒素介导的社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌综合征）等情况，可考虑替代抗菌素治疗。
（5）现行的医疗保健相关性肺炎诊断标准，导致了广谱抗菌素的过度使用。多种肺炎具体危险因素的存在可能会导致诊断试验和治疗措施的集中使用。
（6）符合三个重症社区获得性肺炎标准或更多次要标准（如血尿素氮升高、意识混乱和呼吸速率增高）的患者，应在急诊科接受广泛的治疗干预，并考虑收入ICU。
诊断
在患者没有潜在心肺疾病的情况下，社区获得性肺炎的诊断并不困难。通过存在感染的三联证据（发热或发冷、白细胞增多），定位于呼吸系统的症状迹象或症状 （如咳嗽、痰量增加、气短、胸痛、肺部检查异常），以及X光检查出现新的或变化了的浸润影等，一般可以准确识别出社区获得性肺炎的病人。
而在患有肺癌、肺纤维化及其他慢性浸润性肺疾病或充血性心力衰竭的患者中，社区获得性肺炎的诊断有时非常困难。此外，患者不典型的临床表现也可使诊断复杂化。
在老年患者中，意识混乱可能是其唯一的症状，从而导致诊断的延迟。患者X光片上的浸润影也可能不太明显，放射科医生独自读片漏诊浸润影的比例可高达15%；而两位放射科医师阅读同一张X光片诊断不一致的比例也高达10%。

初始治疗
（1）抗菌素治疗的选择
一个肺炎患者首次就诊时，以必须同时做出下三个相互关联的决策：为患者确定抗菌素治疗方案、肺炎原因检查力度以及适当的治疗场所（在家、住院或ICU）。
基于美国食品和药物管理局（FAD）的随机对照试验结果，多种抗菌素获准用于社区获得性肺炎的治疗。适当治疗的关键是其足以覆盖肺炎链球菌和非典型病原菌（如支原体、衣原体和军团菌）。
对于门诊病人，非典型病原菌非常重要。对于那些在婴儿和儿童期接受过共轭肺炎球菌疫苗免疫的年轻患者更是如此，因为疫苗的广泛接种已经降低了此类人群患肺炎球菌肺炎的几率。
对于特定患者而言，选择口服抗菌素的主要参考因素是其近期的抗菌素用药史，这可能与某类药物的耐药风险相关。大环内酯类、多西环素和氟喹诺酮类药是治疗非典型致病菌肺炎最恰当的药物。
对于正规医院的住院患者， 美国传染病协会和美国胸科协会（IDSA-ATS）指南推荐的一线治疗是使用呼吸喹诺酮类药（莫西沙星400mg/天或左氧氟沙星750mg /天）；或者第二代或第三代头孢菌素与大环内酯类药联合使用。
推荐建议主要基于一些大型住院患者管理数据库中的数据，这些数据显示，与其他抗菌素（或抗菌素组合）相比，推荐的抗菌素可降低患者死亡率。
而美国的“质量改进项目”也持续显示，随着对所推荐抗菌素依从性的增加，患者的死亡率和住院时间均有减少。
虽然肺炎链球菌肺炎仍然是重症社区获得性肺炎入住ICU最常见的原因，但目前已推荐使用由头孢菌素与氟喹诺酮类或大环内酯类抗菌素组成的联合治疗。
观察证据表明，包含大环内酯类药的组合与患者更好的预后相关。由于氟喹诺酮类与大环内酯类药物的抗菌谱基本相同，因此预后更好或可通过其非杀菌效应，如免疫调节等来解释。
（2）开始治疗的时间
CMS- TJC对社区获得性肺炎的一个质量度量标准是，要在患者发病后6小时内给予首剂抗菌素治疗。这一切点是由对大型老年保健医疗制度数据库资料进行回顾性分析后改良得来。
分析显示，发病至开始首剂抗菌素治疗的时间超过4小时，与患者死亡率增加相关。但国过早开始首剂抗菌素治疗，也会导致非社区获得性肺炎患者抗菌素不合理使用的增加，如艰难梭菌结肠炎等不良后果，同时死亡率并无相应降低。
开始抗菌素治疗时间更短，可能是多种有益保健模式的标志（如不太拥挤的急诊室、及时的液体复苏、呼吸衰竭的早期识别与干预等）。这些有益保健模式也与患者良好的预后相关。
现行的IDSA-ATS指南没有推荐特定的首剂抗菌素应用时间，而是鼓励在做出诊断后，尽快开始抗菌治疗。但休克病人除外，此类患者应在其低血压出现后的1小时内给予抗菌素治疗。
一项关于脓毒性休克的观察性研究表明，患者的抗菌素治疗每延误1小时，生存率将降低8%。
（3）抗菌素治疗的疗程
目前推荐的社区获得性肺炎抗菌疗程为5~7天。除非患者有免疫功能损害，没有证据表明延长疗程可带来更好的预后，即使在重症病人中也不例外。
（4）存在耐药风险患者的治疗
虽 然以上建议适用于多数社区获得性肺炎患者，但医生还需要识别出对这些经验性抗菌素治疗存在较高耐药风险的患者。此类高耐药风险患者大多都存在着医疗保健相 关肺炎的危险因素（表2）。
医疗保健相关性肺炎已被归类为一个独立的病种，其目的是要识别出那些在院外发病，但其致病菌通常与医院获得性肺炎甚至呼吸机相关性肺炎有关的患者。
此类肺炎的病原菌可包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和多药耐药（MDR）革兰阴性菌在内。

来自美国第三级医疗中心的数据报告显示：与那些不符合医疗保健相关性肺炎诊断标准的患者相比，细菌培养阳性的医疗保健相关性肺炎患者出现致病菌耐药以及接受不恰当初始抗菌治疗的现象更多，该现象也与这些患者的死亡率增加相关。
因此，对铜绿假单胞菌双重覆盖加常规MRSA覆盖的经验性广谱抗菌素治疗，也被推荐用于那些存在医疗保健相关性肺炎危险因素（表2）的肺炎患者。然而，人们也越来越认识到，将所有风险因素作为广谱抗菌素治疗的适应症，会导致许多患者抗菌素过度治疗。
初始广谱抗菌治疗标准目前仍存在争议。对社区获得性肺炎常规抗菌治疗存在耐药风险的患者，主要是患有结构性肺病且曾在门诊接受抗菌素治疗疗程过长的患者（如支气管扩张症、严重COPD患者）。这类人群患铜绿假单胞菌感染的概率尤其高。
尽管MRSA最常见于存在医疗保健相关性肺炎危险因素的患者中，但在既往健康且不存在医疗保健相关性肺炎或其他危险因素的患者中，检出引起社区获得性肺炎的社区获得性MRSA菌株的现象也已经越来越多。
与其甲氧西林敏感变体一样，该菌株的外毒素也可导致患者出现特征性的临床表现（表3），这些表现与感染程度常不成比例。
推荐对此类患者使用可抑制毒素产生的抗菌素，如利奈唑胺或氯林可霉素（加万古霉素）。这类方案的使用与患者死亡率的减少相关。

诊断性试验
对社区获得性肺炎致病微生物的必要检测程度目前也存有争议。目前推荐的抗菌素治疗方案对大多数患者有效，因此，诊断性试验很少会影响到患者的治疗。
广泛的诊断测试对于存在医疗保健相关性肺炎危险因素或需要入住ICU的严重社区获得性肺炎患者最有帮助。这些患者出现对常规治疗耐药致病菌的可能性也最大。
表4总结了特定试验可能导致的不同状况。

在适当季节进行流感检测，是最有可能影响治疗的诊断试验。可以根据当地流感的流行程度，经验性地开始抗病毒治疗，如果检测结果为阴性再停用。也可仅在流感检测为阳性时，才开始抗病毒治疗。
治疗场所
（1）住院治疗
是否住院是决定社区获得性肺炎患者医疗成本的主要因素。约40%-60%的急诊社区获得性肺炎患者被收住院治疗。临床特征相似的患者在这一决策方面差异广泛，突出了对该决策实行标准化的良机。
人们已有针对性地研发了预测患者短期死亡率的评分系统，如肺炎严重程度指数（PSI）和CURB-65评分等，以便使住院决策更为客观。
PSI使轻症患者的住院率下降，且没有增加不良预后。但PSI评分的计算比较复杂，需要格式评分或电子决策系统的支持（http:// pda.ahrq.gov/clinic/psi/psicalc.asp）。
CURB-65评分指定以下每项各占1分，即意识混乱、尿毒症（血尿素氮 ≥20毫克/分升）、呼吸速率≥30次/分钟、收缩压< 90毫米汞柱或舒张压≤60毫米汞柱、以及年龄≥65岁。当总分≥3时，提示需要住院。该方法容易记忆和计算，但还没有像PSI评分一样得到很好的验证。
尽管上述2种评分在有关社区获得性肺炎的质量改进或研究中，显示出了对住院患者的群组分析的有效性，但由于客观（如动脉氧饱和度低）和主观（如不可靠的家庭支持及对治疗依从性问题的担忧）等方面因素的存在，根据评分所做出的个体决策，往往是不一致的。
（2）收住ICU
首先入住ICU对疑有心肺稳定性问题的社区获得性肺炎患者的死亡率有巨大潜在影响。与入院时即有明显ICU需求（需要机械通气或升压药维持血压）的患者相比，首先入住一般医疗服务机构，并于48小时内转入ICU的患者，具有更高的死亡率。
对于没有入住ICU主要指征的患者，首先入住ICU是否比首先入住一般医疗单位更能防止病情恶化，迄今还没有进行过前瞻性研究。
由于医院和保健体系的不同，入住ICU的肺炎患者住院率也明显不同，变化范围在5%-20%之间。究竟哪些患者的病情在入住普通病房后更易恶化，PSI和 CURB-65评分对这一问题的鉴别能力有限。
为此，IDSA-ATS指南建议，当患者存在九个次要标准指征中的三个或三个以上时，即应考虑入住 ICU（表5）。
其他预测临床恶化的评分系统也已被开发和验证。在这些评分系统中，患者需要使用有创通气或升压治疗的可能性均随其符合相关指标的数目或得分的增加而增加。
这些评分系统有许多共同的变量（表5），并使用相似的入住ICU评分阈值（大约3分）。但如果完全严格遵循这些评分，则明显会导致更多根本不需要ICU级别干预的患者入住ICU。

这些评分可吸引人们更关注急诊科里评分较高的患者。研究表明，提高对急诊科里符合IDSA-ATS九个次要标准中三个或三个以上指标患者的关注，可使患者死亡率从23%下降到6%，并在不明显增加直接ICU入住率的情况下，减少患者从普通病房向ICU的转诊率（32%降至15%）。
对高评分患者可能有效的干预措施包括：积极的液体复苏、及时开始适当的抗菌素治疗、对处于交界性低氧血症的患者进行动脉血气分析、对处于交界性低血压的患者进行乳酸测定及对共存疾病的治疗（如对哮喘和COPD患者的支气管扩张剂治疗）等。在实施这些干预后对患者进行重新评估，可以明确其病情的演变轨迹。
不确定的问题
医疗保健相关性肺炎的原始定义及相关的广谱抗菌素治疗推荐建议，已经引起了人们对于抗菌素过度使用的担忧。包括在医疗保健相关性肺炎原始定义中的危险因素组（表2），也是从医疗保健相关性菌血症研究中推断出来的，因此可能不完全适用于肺炎。
以往关于细菌培养阳性病例的观察性研究提示，存在这些危险因素的患者使用广谱抗菌素治疗有益。随后有关医疗保健相关性肺炎的前瞻性研究表明，此类患者的致病菌耐药率更低。培养阴性率更高。
使用医疗保健相关性肺炎危险因素作为抗菌素选择的基础，会导致一些医疗中心内近半数的社区获得性肺炎患者使用广谱抗菌素治疗。
有研究结果提示，医疗保健相关性肺炎患者在接受广谱抗菌素治疗后出现不良预后的风险增加。尽管不能排除选择偏倚对这一结果的解释，但该发现还是特别令人担忧。
一项多中心的质量改进研究表明，广谱抗菌素在此类患者中的使用与其死亡率的增加相关。相似的，一项对含有医疗保健相关性肺炎危险因素患者的分析表明，在退伍军人事务医疗中心接受广谱抗菌治疗的患者，较那些接受社区获得肺炎标准治疗的患者有更高的死亡率。
确定接受初始经验性广谱抗菌素覆盖治疗患者的最佳标准尚不明确。最近的一项前瞻性多中心研究认定了六个危险因素（表2）。存在这些因素的肺炎患者，其致病菌很可能会对IDSA- ATS指南推荐的住院患者常用抗菌素治疗方案耐药。
这些肺炎特异性风险因素与其他报告所引用的因素一致，均表明与单纯在护理院接受治疗相比，近期使用抗菌素或住院以及身体功能较差状态等，是预测患者致病菌耐药更重要的指标。
现有数据表明，除非患者存在三个或更多的风险因素，其MDR致病菌的发生率一般不会显著增加。但MRSA是一个例外，存在一个MRSA特异性风险因素（如先前MRSA感染或定植、长期血液透析、心力衰竭等）和另一个肺炎特异性危险因素的患者，可能需要MRSA覆盖治疗（但不是双联抗假单胞菌抗菌素治疗）。
区分医疗保健相关性肺炎与社区获得性肺炎的重要性，取决于当地耐抗菌素致病菌的发生率。此类致病菌的发生率在美国国内有明显不同，这凸显了了解当地流行病学数据的重要 性。
研究表明，不恰当的初始经验性抗菌素治疗以及培养阳性医疗保健相关性肺炎患者的死亡率增加相关。但对于培养阴性的医疗保健相关肺炎而言，还没有来自随机试验的数据可指导其治疗。
观察数据表明，当患者细菌培养为阴性时，改用传统的社区获得性肺炎抗菌治疗方案是安全的，而且这样的处理还可能与患者死亡率下降相关。
如果细菌培养为阴性或为典型社区获得性肺炎致病菌阳性，则这样的靶向诊断试验结果可以为抗菌素的降阶梯治疗提供依据。
相关指南
IDSA-ATS的社区获得性肺炎指南发布于7年前，但近年来关于社区获得性肺炎的抗菌素治疗并没有多少变化，本文的推荐建议也基本与其一致。
但老版医院获得性和呼吸机相关性肺炎指南中，有关医疗保健相关性肺炎的标准 和抗菌素推荐建议已经过时。上述组织已将有关医疗保健相关性肺炎的讨论从计划中的医院获得性和呼吸机相关性肺炎指南更新中删除，之后相关内容将会被纳入新的指南当中。
IDSA-ATS的社区获得性肺炎指南与其它非美国指南相比仅有稍微的不同。欧洲指南保留了将β-内酰胺类药作为单药治疗的选择，且不强调氟喹诺酮类药物在非ICU住院患者中的使用。
结论与建议
在本文的病例简介中，该女性患者的CURB-65评分为4分，提示其将受益于住院治疗。患者至少符合重症社区获得性肺炎的4个次要标准（意识混乱、呼吸频率 ≥30次/分钟、多肺叶浸润、尿毒症）。
尽管是否入住ICU可能还需慎重考虑，但其显然会受益于进一步的病情评估。考虑到患者的高呼吸频率和低氧饱和度，我们应该为其进行动脉血气和乳酸水平测定，并进行积极的补液治疗。
作为护理院居住者，该患者符合目前有关医疗保健相关性肺炎的诊断标准。由于其没有肺炎特异性MDR危险因素，但确有罹患严重社区获得性肺炎的危险因素，因此我们应该启用头孢曲松和阿奇霉素治疗。
如患者在流感季节发病，应进行流感相关检验；如当地流感发病率高，还应开始经验性奥司他韦治疗。由于患者感染对社区获得性肺炎常规治疗耐药病原菌的可能性不大，因此我们不会为其做血培养或痰培养。
作者简介
Wunderink博士，来自美国芝加哥市西北大学费因伯格医学院肺病与危重医学科，是上届IDSA-ATS社区获得性肺炎指南委员会的联合主席，并参与了其医院获得性、呼吸机相关性、医疗保健相关性肺炎指南委员会的工作。
Waterer博士已被选为下届ATS-IDSA社区获得性肺炎指南委员会联合主席，他也是目前IDSA医院获得性和呼吸机相关性肺炎指南委员会的成员。

看到就能想到！学习了！

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学习了

学习了，谢谢。