药品汇2013年终回顾

药品汇2013年终回顾：游戏规则改变者Sofosbuvir
http://yao.dxy.cn/article/65070
2013年12月6日，美国食品药品管理局（FDA）批准Gilead旗下Sovaldi(Sofosbuvir)用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。Sofosbuvir是首款用于治疗某些类型HCV感染而无需同时使用干扰素的有效且安全的药物。

重磅中的重磅
具体而言，FDA批准sofosbuvir联合利巴韦林（ribavirin）用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎（hepatitisC）成人患者的治疗。同时，FDA还批准sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）和利巴韦林，用于基因型1和基因型4慢性丙型肝炎初治（treat-naive）成人患者的治疗。
业内一致认为，这款药物堪称FDA批准的2013年最为重磅的药物。据分析人士预测，Gilead旗下以sofosbuvir为主力的丙肝业务在2014 年销售额可达22亿美元，其中仅sofosbuvir便可占据17.3亿美元。Gilead乐观地估计，sofosbuvir一旦上市，其销售额最终有望 冲破100亿美元。
Sofosbuvir 当初由Pharmasset孵化。研发伊始，由于人手和资金的短缺，Pharmasset曾计划以3亿美金卖与Gilead，但遭拒绝。被迫自主经营之 后，漂亮的临床数据接二连三，并于2007年成功上市。此时的Gilead后悔莫及，但为时不晚，最终在2011年以110亿美元溢价89%抱得美人归， 成为当年震动业界的并购案。
攻克丙肝的“本垒打”
由于HCV尚无有效的疫苗可供临床使用，因此抗HCV是丙型肝炎治疗的核心，从20世纪80年代末开始，逐渐形成了以干扰素α（INFα）为基础的抗 HCV治疗模式。不过单用INFα效果并不理想，联合利巴韦林（RBV）后可提高疗效及停药后的持续应答。随后发现聚乙二醇IFNα联合RBV疗效显著优 于聚乙二醇IFNα单用，因此这种两药联用的方法成为CHC的标准疗法且延续多年。
但是，即使是Peg-IFNα联合RBV，也不能治愈所有患者，且仍有疗程长、不良反应和禁忌证多以及患者依从性差等不足。这就促使科学家必须研制出更具特异性、疗程短、不良反应少、禁忌证少且能口服的抗HCV新药。
近年来，HCV分子病毒学研究的进展以及不同感染细胞培养模型的建立为这一愿景提供了可能。研究发现HCV在肝细胞中有2项重要活动：①依赖HCV特异性 NS5B聚合酶产生子代RNA；②HCV翻译的多聚蛋白被HCV特异性的NS3/4A蛋白酶剪切为多个成熟片段。这为特异性靶向抗HCV药物的产生提供了 理论基础。
Sofosbuvir是HCV特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂。其作用靶点是HCV特异性NS5B聚合酶高度保守的活化位点，核苷类似物在宿主肝细胞内磷酸化后成为有活性的三磷酸核苷，并与HCVRNA复制所用的核苷竞争，从而导致HCV基因组复制终止。
Sofosbuvir的获批主要基于4个3期研究（NEUTRINO，FISSION，POSITRON，FUSION）的数据。在FDA审查期间，2个 新的3期研究（VALENCE和PHOTON-1）添加至sofosbuvir的新药申请（NDA）。FDA根据这些数据，授予sofosbuvir突破 性疗法认定，并最终经由FDA优先审评程序获得批准。
多项临床试验都显示，sofosbuvir能够实现极高比例的持续病毒学应答（临床治愈）。更加革命性的突破在于，sofosbuvir在不联合Peg- IFNα的情况下疗效依然非常显著，比如sofosbuvir联合RBV治疗基因2、3型CHC初治患者的SVR率可达100%，另外 sofosbuvir针对的靶点十分保守，这也使得该药物发生耐药的阈值非常高。
价格不是sofosbuvir攻城略地的障碍
与 这款药物美好前景相映衬的是，它的价格也十分的“高大上”：在美国，28片/瓶装Sovaldi的批发商采购成本（WAC）费用为2.8万美元，即每片 1000美元，大多数患者需要治疗12周，总费用将达8.4万美元。而据业内人士估计，一个疗程sofosbuvir的生产成本仅为68~136美元。
不过相信，这一定价策略对sofosbuvir的销售并不会构成太多障碍。尽管世界上1..85亿丙肝患者中逾90%分布在中低收入国家。但据估计，到2022年，仅在日本、法国、德国、意大利、西班牙和美国等发达国家市场，丙肝药物的销售额即有望达到150亿美元。
Sofosbuvir华丽的临床研究结果：
NEJM：sofosbuvir催生丙肝无干扰素时代
Lancet：Sofosbuvir和 Ledipasvir联合有望治愈难治性丙肝
NEJM：口服Sofosbuvir联合利巴韦林可有效治疗丙肝
NEJM：Sofosbuvir用于慢性丙肝病毒感染初治安全有效
NEJM：Sofosbuvir可有效治疗基因2型或3型HCV感染
Lancet：12周含Sofosbuvir治疗方案对HCV-1初治患者有效
JAMA：Sofosbuvir+利巴韦林可用于治疗病毒学应答不佳的基因1型慢性丙型肝炎患者
相对于旧有的标准疗法，sofosbuvir存在显著优势。在这些优势的推动之下，丙肝药物的市场版图和游戏规则也迎来了重新洗牌的时刻。