死亡病例：别嘌醇片致剥脱性皮炎1例

死亡病例：别嘌醇片致剥脱性皮炎1例

中国医院药学杂志 2013-10-21

作者：南华大学附属第一医院  唐莉 朱浩

病历基本资料

患者，男，69岁，反复胸闷气促6年余，加重1周于2012年2月23日入我院心内科治疗。

体格检查：神清，双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音。体温 36.3℃，脉搏 64次/min，呼吸 20次/min，血压 100/60 mmHg，心率 90次/min，心律不齐。

辅助检查：血常规、肝功能、电解质、心肌酶、凝血功能大致正常，proBNP>35000pg·mL-1，提示心衰严重；肾功能：尿素 12.63mmol·L-1，肌酐 143.4mmol·L-1，尿酸 620.9 μmmol·L-1，考虑心衰致肾功能不全；血气分析：PO2 68 mmHg，考虑肺部感染所致。

诊断：完善相关检查后诊断为扩心病、肺部感染、脑梗死后遗症等。

治疗：临床予利尿(螺内酯 20mg，po，qd)，扩血管(硝普钠25mg泵入)、护心(左卡尼汀 3g静滴，qd)，抗炎(头孢替安 1.5g静滴，bid)等对症支持治疗处理。

病情发展及处理经过

2月26日患者诉左侧第一跖趾关节处疼痛，红肿，患者尿酸高考虑痛风，予碳酸氢钠碱化尿液，别嘌醇片(上海信谊万象药业有限公司，批号111002) 0.1g，po，tid降尿酸，美洛昔康7.5 mg，po，qd止痛等对症治疗。用药后患者心衰及关节疼痛症状均缓解好转。

3月2日患者出现午后发热，皮肤发红症状，体查：体温38.4℃，全身皮肤可见斑片状红疹，按压后褪色，且伴有口腔、生殖器溃烂轻痛2d，考虑药物过敏可能，请皮肤科会诊。皮肤科会诊结果初步确诊为药疹，建议寻找可疑致敏药物，将入院后一直使用的头孢替安换成盐酸左氧氟沙星注射液继续抗感染治疗，予0.9%氯化钠注射液100mL + 地塞米松注射液10mg静滴，5%葡萄糖注射液250mL + 维生素C 2g + 维生素B6 0.2g 静滴，依巴斯汀片10mg，po，qd，赛庚啶片2mg，po，tid，龟头予维生素AD滴剂外搽等抗过敏治疗，其他治疗同前。

3月4日予停用美洛昔康继续观察。

3月6日患者无发热，病情稍有好转。

3月8日患者再次发热，体温达38.6℃。全身皮肤仍可见斑片状红疹，可见皮肤脱落，口唇部糜烂。临床考虑患者在已使用抗生素2周的情况下反复出现发热，应考虑药物热可能，予停用盐酸左氧氟沙星注射液、左卡尼汀、别嘌醇等药物，入院后的治疗药物已基本停用，继续碱化尿液和抗过敏治疗。

3月12日全院大会诊及外院皮肤科专家会诊：结合患者的病史及辅助检查目前诊断剥脱皮炎型药疹明确，致敏药物考虑为别嘌醇，会诊后意见基本一致，考虑别嘌醇致过敏可能性大。下病危通知，抗过敏治疗同前，予白蛋白等加强支持治疗，注意皮肤保湿，预防感染。

3月14日晨患者发烧，体温 37.9℃，神清。躯干及四肢皮疹颜色较前稍淡，仍可见皮肤脱落，眼睑、鼻腔、口唇、阴囊部溃烂，局部有渗出。双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音，临床予加用林可霉素抗感染，抗过敏治疗同前。下午患者出现气促症状，体查：血压 80/60 mmHg，心率 105 次/min，体温38.2℃，呼吸 28 次/min。钾 6.17mmol·L-1，尿素 38.6 mmol·L-1，肌酐 201μmol·L-1，尿酸 586.4μmol·L-1，考虑左心衰、痛风性肾病、慢性肾功能不全、高钾血症，监测尿量、水电解质，予吸氧，利尿，强心，扩血管、护心，升压，上心电监护等对症抢救治疗后心衰症状有所好转。

3月15日患者急性病容，全身可见大量红色皮疹，部分脱落夹杂有出血点，检测结果确诊为弥散性血管内凝血，予控制心衰、预防血栓、加强护肝等治疗。20点，患者病情加重，体查：血压 0/0 mmHg，呼吸 10次/min，心率 170次/min，昏迷状态，大动脉搏动存在，对光反射迟钝，唇发绀，予吸氧、升压等抢救治疗，最终患者于21点10分抢救无效死亡。死亡原因考虑：左心衰；剥脱性皮炎；循环衰竭；呼吸衰竭。

思考与讨论

别嘌醇作用机制

别嘌醇及其代谢产物异黄嘌呤均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成，降低血中尿酸浓度等功效，是防止高尿酸血症及痛风的常用药物。本品的半衰期为14～28h，与氧嘌呤醇均由肾脏排出。合用促尿酸排泄药可促进氧嘌呤醇的排泄，但肾功能不全时其排出量减少。

肝肾功能不全患者使用别嘌醇后，因药物在体内的代谢和排泄途径受限，容易出现不良反应。又因其自身结构与体内正常代谢产物次黄嘌呤和黄嘌呤相似，造成交叉过敏，是别嘌醇引起过敏的病程冗长、易反复的根本原因所在。

别嘌醇所致皮疹的临床表现、诊断标准及高危因素

别嘌醇过敏综合征中主要不良反应是皮疹，占别嘌醇各种不良反应的96.33%。皮疹发生的时间也不尽相同，短者用药后1～3d，长者数月后才出现，平均潜伏期为25.8d。

别嘌醇药疹临床表现多样，主要分为四型：(1)麻疹样型；(2)重症多形红斑型；(3)大疤性表皮松解坏死型；(4)剥脱性皮疹型。多伴有肝肾功能损害。肾功能损害的程度与病情轻重、皮疹类型和疾病的预后密切相关。

别嘌醇过敏综合征诊断标准：(1)有别嘌醇用药史；(2)有2种主要症状：如皮疹、肾功能变化、急性肝功能损害，或有1种上述主要症状和1种次要症状，如发热、白细胞增多、嗜酸细胞增多；(3)未应用可引起上述临床症状的其他药物。

别嘌醇致皮疹的高危因素：(1)男性；(2)高龄；(3)肝肾功能不良；(4)过敏体质；(5)别嘌醇过敏而再次使用；(6)一般皮疹未引起注意而继续使用别嘌醇。

对本病例的反思

本例患者入院治疗过程中用药情况较复杂，根据药品不良反应/事件关联性评价进行以下分析讨论：

(1)该患者此次入院后因痛风服用别嘌醇到出现皮疹时间为5d，至临床怀疑该药引起不良反应时共服用了11d药(发现皮疹后继续服药6d)。患者出现药疹与服用别嘌醇片有相对应时间关系。

(2)患者全身皮疹由初期的全身皮肤可见斑片状红疹，按压后褪色，并有口腔、生殖器溃烂轻痛，之后进展到可见皮肤脱落，眼睑、鼻腔、口唇、阴囊部溃烂，局部有渗出，慢性肾功能不全等，伴有反复发热，符合别嘌醇过敏综合征的诊断。期间临床有怀疑其他药物引起过敏，但是患者半年前因扩张性心肌病入院治疗后出院，治疗过程中未出现任何不良反应，可以基本排除治疗扩张性心肌病的药物引起，而且停用其他可疑药物予抗过敏治疗后皮疹症状未见明显好转，其不良反应症状和发展与别嘌醇片说明书中记载的更为相似。

(3)患者不良反应的症状主要是药物引起的药疹，与原患疾病的进展无关，但是药品不良反应的发生加重了原患疾病的病情。别嘌醇致重症药疹一般病程较长且重，死亡率高，若诊断延迟、治疗不当或不及时，其死亡率高达23% ～28%，所以考虑很可能是别嘌醇引起剥脱性皮炎导致了药品不良事件的发生。

上述临床资料显示患者初入院时尿酸已异常升高，临床却未考虑痛风，未及时用药预防痛风急性发作；而后在选择治疗痛风药物时未考虑患者属过敏体质。据既往病史知该患者曾因扩张性心肌病、过敏性皮疹(藿香正气水过敏)于2011年8月入院治疗一周后好转出院，属于过敏体质，又是老年男性患者具有别嘌醇致过敏高危因素；也忽视了患者本身心衰伴肾功能不全须调整用药剂量，致别嘌醇引起过敏症加重了肾衰竭，影响尿酸及别嘌醇的排泄，有别嘌醇在体内积蓄中毒的可能。

通过对此例药品不良事件的分析提醒临床医师在实施治疗时应充分考虑患者身体状况及过敏情况来选择用药，适当调整用药剂量，出现不良反应时应及时停用可疑药物，以减少药品不良反应/事件的发生。

关注不良反应

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当不良反应发生，如何快速确认过敏源？目前是否有类似指导或指南？一直以来都是停药、换药、对症治疗，当患者多种疾病缠身时，该如何处理呢？
从上述案例中，个人认为确认过敏源、对症治疗等方面有待斟酌。

首先排查那些易过敏的药物，没有早点考虑别嘌醇引起，遗憾

" 2月26日患者诉左侧第一跖趾关节处疼痛，红肿，患者尿酸高考虑痛风，予碳酸氢钠碱化尿液，别嘌醇片(上海信谊万象药业有限公司，批号111002) 0.1g，po，tid降尿酸，美洛昔康7.5 mg，po，qd止痛等对症治疗。用药后患者心衰及关节疼痛症状均缓解好转。"


别嘌醇说明书
注意事项:
1.本品不能控制痛风性关节炎的急性炎症症状，不能作为抗炎药使用。因为本品促使尿酸结晶重新溶解时可再次诱发并加重关节炎急性期症状。
2.本品必须在痛风性关节炎的急性炎症症状消失后(一般在发作后两周左右)方开始应用。

怎么解释？

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关注药物不良反应！特别是过敏体质患者，药师在发药交待时要特别提醒！

现在可以做基因测定，建议未使用过别嘌醇的先做基因测定。而且别嘌醇发生过敏反应可能是迟发性的，应注意追问病史及用药史，以防延误诊治。