胺碘酮治疗心房颤动

美国波士顿Beth Israel Deaconess医学中心心脏科
　　"临床治疗学"栏目的报道形式是以一个包含某种治疗建议的小病历开头。文章随后讨论此临床问题和这种疗法给患者带来益处的机制。作者对与该疗法相关的主要临床研究、临床应用情况以及可能的不良反应进行综述，同时介绍现有的相关正式指南。最后作者以自己的临床建议结束全文。
　　一名73岁的男性患有稳定性冠状动脉疾病、高血压和慢性肾功能不全，因反复发生房颤、心室率在80～90次/分就诊。他的症状包括气短和乏力。他在近1年内发生过两次房颤，每次发作时，电复律可明显改善其症状。他的超声心动图显示对称性左心室肥厚，有舒张功能不全的证据。他使用的药物包括华法林和美托洛尔(25mg，2次/d)。他被转给一位心脏专业医师，这位医师建议其口服胺碘酮控制心律。
临床问题
　　房颤是临床实践中最常见的心律失常，目前约200多万美国人患有此病，预计到2050年，患病人数将增至1000万1。房颤可以是阵发、自行缓解的，也可以是持续性的，需要进行心脏复律。房颤极少是一个一次性事件，但预期房颤会在不可预知的情况下复发。85%的患者在心律失常发作之初有症状，包括心悸、呼吸困难、乏力和胸痛，但症状常常在患者接受控制心律或心率的治疗后消失2。与房颤相关的病残率和死亡率，与这些症状以及血流动力学和血栓栓塞性并发症相关。维持窦性心律的策略并未显示可降低总死亡率或脑卒中的危险，但是可改善患者的功能贮备和生活质量3-5。控制心律的策略没能降低患者死亡率的部分原因，是用于维持窦性心律的治疗方法有毒性6。

　  图1　胺碘酮的电生理作用
　　正常窦性心律时(图A)，心肌的激动始于窦房结，产生协调一致的除极波阵，除极波通过双侧心房(箭)到达房室结和特殊传导系统(绿色)。房颤(图B)由起源于肺静脉区域的心房过早去极化(红色星号)触发，以不规则和不同步的方式传播(箭)。由此引发的心室激动不规则(见心电图记录)。胺碘酮(图C)有几种电生理效应。其中对控制房颤的最重要作用是对钾通道的阻滞作用。阻滞钾通道可减慢心肌的复极化，从而延长动作电位和不应期。除极波更容易遇到无反应的心肌区，因此阻止了激动的扩散。虽然从心电图上看，动作电位延长对心室肌的影响最明显(QT间期延长)，但实际上其对心房也有相似的作用。
病理生理学和疗效
　　房颤的实际发病机制很可能是存在一个发出自主激动的局部起源和(或)一系列小的折返环7。房颤由心房过早去极化触发，常常起源于肺静脉的肌组织，
　　（上接D1版）或左房的其他结构，或在较少的病例中起源于右房8。一些临床因素如高血压、高龄和充血性心力衰竭，以及复发性房颤本身，都可引起心房的结构性改变，包括扩张和纤维化9。这种类型的机械性重构促进了房颤的发生和持续。正常情况下，心房和肺静脉肌细胞的不应期在心率快时发生适应性缩短，心房的连续快速电激动也可导致上述心肌细胞丧失正常适应性，此过程称为电重构10。
　　房颤造成的血流动力学后果主要起因于丧失房室同步化，但是也可能起因于心率快和心室反应不规则9。有舒张顺应性受损(如左心室肥厚)临床综合征的患者，最容易出现功能恶化和症状，由于（房颤时）心房在心室充盈过程中的作用缺失，因此，这些患者也最可能从恢复窦性心律中获益。
　　抗心律失常药物(如胺碘酮)抑制房颤的确切机制仍不清楚11。胺碘酮(及其活性代谢产物去乙胺碘酮)可阻滞钠、钾和钙通道。它也是相对强的非竞争性的α和β受体阻滞剂，但无具有临床意义的负性肌力效应9,11。在快速心率下，钠通道阻滞作用增强12。
　　电生理检查可证实这些通道阻滞效应的后果。最重要的是，阻滞钾通道可减慢复极化过程，导致动作电位时程延长和心肌组织的不应性增加。这有延长QT间期的作用(图1)。胺碘酮对于预防实验诱发的心房电重构也有独特的效果13。
临床证据
　　有关研究一致证实，胺碘酮在维持窦性心律方面优于其他抗心律失常药物14-16。加拿大房颤试验纳入403例阵发性或持续性房颤的患者，随机分配他们接受胺碘酮或普罗帕酮或索他洛尔治疗14。平均随访(468±150)天，有房颤复发证据者在服用普罗帕酮或索他洛尔组为63%，与之相比，在服用胺碘酮组为35%。索他洛尔和胺碘酮房颤有效性试验在665例持续性房颤患者中，比较索他洛尔、胺碘酮和安慰剂的疗效15。1年后有房颤复发证据的患者，在服用胺碘酮的患者中为35%，在服用索他洛尔者中为60%，在服用安慰剂者中为82%。
临床应用
　　美国食品与药物管理局批准胺碘酮可用于治疗恶性室性心律失常，但没有批准将其用于房颤的治疗。尽管如此，胺碘酮已成为广泛用于房颤的处方药17,18。
　　安全有效地使用胺碘酮，需要透彻地理解其独特的药代动力学、可能的药物间相互作用以及不良事件。胺碘酮是一种高度亲脂化合物，分布容积大(66L/kg体重)。这一特性使其起效时间延迟(2～3天)，清除半衰期长(6个月)19。因此，在启动胺碘酮治疗、调整剂量或停止胺碘酮治疗与药物活性改变之间，存在明显的时间延迟。胺碘酮在肝脏中代谢成为去乙胺碘酮，严重肝脏疾病患者应当避免使用此药物。胺碘酮的肾脏代谢没有临床意义，其剂量不受肾功能不全或透析的影响。胺碘酮可穿过妊娠妇女的胎盘，而且在乳汁中也有不同程度的分泌20。因此，应避免给妊娠或哺乳期妇女使用胺碘酮。
　　胺碘酮是器质性心脏病或心力衰竭患者的非常好的选择9,21。鉴于胺碘酮的多种副作用，对于无基础心脏病的患者，它通常用作其他药物的备选替代方案9。很多内科医师不愿意给年轻患者使用胺碘酮，因为担心发生与其长期使用有关的副作用。
　　使用胺碘酮的禁忌证包括严重的窦房结功能不全和严重的传导系统疾病(人工起搏器功能正常的患者除外)。严重肺部疾病患者也应慎用此药(因为肺部疾病有可能干扰不良反应的识别)。
　　在选择使用胺碘酮治疗房颤前，临床医师应当考虑是否还有其他选择。对于控制这种心律失常的症状而言，单纯控制心率(即使用在房颤时维持慢心室率的药物)经常与控制心律同样有效，有研究显示，心率控制至少在远期转归方面与心律控制同样有效3。因此，应该记住考虑试用心率控制疗法。还应考虑使用其他抗心律失常药物，如索他洛尔和普罗帕酮，应当认识到，这些药物与胺碘酮相比的风险-益处平衡取决于临床实际情况9。最后，有创性操作，如肺静脉隔离，在该病治疗中所起的作用越来越大22，尽管在多数病例中，这些方法仅在其他疗法失败后才使用。
　　在启动胺碘酮治疗前进行治疗性抗凝很关键，因为在药物负荷的任何时间都有转复为窦性心律的可能(有血栓栓塞的危险)。推荐的抗凝标准是连续3周国际标准化比率(INR)为2.0～3.0，或经食管超声心动图证实没有左心房血栓。
　　开始胺碘酮治疗时，最初1～2周的负荷量约为10g。负荷剂量可分次给药，例如400mg，每日口服2次，共2周，随后每天口服400mg，共2周。减少每次的药量，每日用药3次，可能会减少有时与胺碘酮负荷相关的胃肠道不耐受。当担心发生窦房结或房室结功能不全时，可通过使用较低的日用量来延长负荷期。


　　
　　在动态监测的条件下启动胺碘酮治疗相对安全23。药物负荷期间至少应进行一次心电图监测(使用12导联心电图或事件记数器)，评估患者是否有QT间期过度延长(>550ms)或心动过缓。QT间期延长常见，减少剂量通常可缓解15。
　　由于胺碘酮的抗心律失常作用起效延迟，因此，在药物负荷期间，房颤常持续存在或复发。然而，这并不能预测1个月时的窦性心率24。约30%的患者在负荷给药期间转复为窦性心律，其余患者可接受电复律治疗，后者的成功率高15,23。
　　一旦负荷给药期结束，用于治疗房颤的胺碘酮维持量是200mg/d。由于药物水平与疗效或不良事件之间缺乏相关性，因此不推荐监测胺碘酮或去乙胺碘酮的水平12。但是建议采用各种实验室检查来监测有关不良反应的证据。
　　胺碘酮干扰许多药物的肝脏代谢，最常见的是地高辛和华法林。一般来讲，如果可能尽量停用地高辛，或至少减量50%。在胺碘酮负荷治疗和维持治疗期间必须密切监测INR。当华法林与胺碘酮合用时，通常需要减量25%～50%。
　　在美国，胺碘酮的价格通常约为1.25美元/片。另外，治疗开始前进行第1次筛查试验(胸部X线检查以及肺、甲状腺和肝功能检查)的费用约为250美元，每年用于甄别不良反应的花费与前者相似。
不良反应
　　胺碘酮与心血管和非心血管不良事件都有关(表1)。13%～18%的患者1年后因副作用停止治疗12,15。最常见的心血管副作用是心动过缓，经常是剂量相关性的，老年患者比年轻患者更多见，减少剂量常可减轻心动过缓24,25。多数患者可见QT间期延长，但是与其他可引起QT间期延长的药物(如索他洛尔和多非利特)相比，胺碘酮伴发的尖端扭转型室速发生率(<0.5%)很低17。
　　高达20%服用胺碘酮的患者有甲状腺功能减退的临床证据。这在事先有自身免疫性甲状腺疾病的患者和生活在碘充足地区（即不缺碘）的患者中最常见26。使用左旋甲状腺素治疗甲状腺功能减退很容易，后者通常不是停用胺碘酮的原因12,26。甲状腺功能亢进的发生率，在饮食碘充足地区的患者中为3%，而在碘缺乏地区的患者中为20%。临床上可能很难认识到甲状腺功能亢进，因为许多肾上腺素能介导的典型症状被胺碘酮阻断。在胺碘酮维持治疗期间复发房颤时，应当迅速评估是否存在胺碘酮引发的甲状腺功能亢进。治疗需要得到有经验的内分泌医师的帮助，可能需要停止胺碘酮治疗。在开始胺碘酮治疗前应当检查所有患者的促甲状腺激素水平，随后至少每6个月检查1次12。
　　肺毒性是胺碘酮最严重的并发症之一。肺毒性的发生率在3%以下，被认为与总累计剂量有关12。在节律控制房颤随访调查研究中，事先有肺部疾病患者中的肺毒性发生率轻度增加，但这些患者中的肺源性死亡率和总死亡率并不高于既往没有肺部疾病的患者27。急性肺毒性的处理包括停止胺碘酮治疗，支持性治疗，以及在极端病例中使用皮质类固醇12。基线时应当进行筛查性肺功能检查和胸部X线检查，随后应每年进行胸部X线检查9,12。如果出现症状应当重复肺功能检查。
　　当使用小剂量胺碘酮的时候，肝脏毒性是罕见并发症。胺碘酮可引起非酒精性脂肪性肝炎，表现为无症状的肝脏转氨酶水平升高(超过正常上限的2倍)。肝脏毒性在停药后通常可逆转，但是如果未被注意到则可引起肝硬化。应当在基线时检测肝功能，随后每6个月检查1次9,12,28。
　　在几乎所有长期接受胺碘酮治疗的患者中，都可见到角膜微沉淀物，但这些沉淀物很少有临床意义12。不足1%的患者有视神经病变，但该病有可能是相关疾病所致，而并非胺碘酮的不良反应。尽管如此，由于视神经病变的后果严重，如果怀疑有视神经病变就应停止胺碘酮治疗。只推荐对事先存在相关异常的患者在基线时进行眼科检查。
　　使用胺碘酮时的皮肤副作用包括光过敏，容易晒伤，尤其是肤色白皙的患者。避免直接暴露于太阳下和使用防晒霜可减轻这一不良反应。在长期服用大剂量胺碘酮的患者中，可以见到灰蓝色皮肤脱色的现象29。脱发也是胺碘酮的少见副作用。
　　神经系统副作用的发生率最高可达30%，包括共济失调、震颤、外周多发性神经病、失眠和记忆障碍。这些不良反应常常与剂量相关，在老年患者中比年轻患者中发生得多。
不确定领域
　　在服用胺碘酮超过5年(临床研究的持续时间)的患者中，小剂量胺碘酮疗法(200mg/d)的副作用还不清楚。有些患者，尤其是老年患者和身体脂肪相对少的患者，可使用非常低的剂量(100mg/d)治疗。没有来自临床研究的资料支持这种减少剂量的策略，但是这种做法是一种常见的实际情况。
　　胺碘酮常用于预防和治疗与心脏手术相关的房颤，包括治疗房颤的迷宫手术9。与心脏手术相关的房颤在术后数天最常见，但是也可发生于术后数周。对于接受心脏手术的患者，胺碘酮的剂量为术前1～2周，600mg/d，术后继续使用4～6周。尽管这种用法得到了临床试验资料的支持，但也有人报告称β受体阻滞剂可减少术后房颤的发生率30，而且没有任何有关胺碘酮的大型研究比较了胺碘酮与单用β阻滞剂的效果。
　　对胺碘酮与其他抗心律失常药物合用的做法还没有进行过深入研究。一种引起人们注意的联合用药方案是血管紧张素受体阻滞剂和胺碘酮合用。越来越多的资料提示，联合使用这两种药物比单用其中一种药物更有效31。
指南
　　最近公布的美国心脏学会、美国心脏病学会和欧洲心脏病学会的指南建议，将胺碘酮作为多数房颤患者的一种备选药物，临床有明显心力衰竭或伴明显左心室肥厚的高血压患者除外9。对于房颤复发危险极高的患者(如有严重二尖瓣反流的患者),胺碘酮有可能是一线药物中的最佳选择，因为这些患者使用其他抗心律失常药物治疗的成功概率较低。
建议
　　小病历中描述的患者，尽管心室率控制良好但仍然有症状，此时尝试着维持窦性心律是合理的。患者的症状很可能是舒张功能不全所致。冠状动脉疾病的存在限制了抗心律失常药物的选择，可选的药物只有胺碘酮、索他洛尔和多非利特。患者存在肾功能不全，不适合选用索他洛尔和多非利特。因此，本患者维持窦性心律的最佳药物是胺碘酮。基线筛选检查应当包括肝功能、甲状腺功能和肺功能检测以及胸部X线检查。在给予负荷剂量的胺碘酮时，华法林应至少减量25%。可以在门诊启动胺碘酮治疗。假如患者的基线心率已通过使用小剂量β阻滞剂得到了很好的控制(这种情况有可能提示存在潜在的房室结传导疾病)，稍微减少胺碘酮的负荷剂量(如600mg/d，一次给药或分次给药，使用3～4周)是合理的。患者应每周接受心电图检查，出院时应通过循环记录器监测心脏节律、心率和QT间期。如果在负荷给药期结束后仍然没有转复为窦性心律，应进行心脏电复律，随后减少胺碘酮的剂量至200mg/d。胺碘酮减量后,可能需要增加华法林的剂量。
　　(N Engl J Med 2007;356:935-41March 1,2007)　

许多文献认为：胺碘酮治疗房颤安全有效,可以作为首选药物。