哮喘病基础研究进展

      据世界卫生组织(WHO)2005年估计，在世界范围内有超过3亿哮喘患者，其中255,000人因此病而死亡。目前市场上有几种治疗哮喘的药物，其靶位是白三烯受体下游LTC4合成酶，如默克公司的顺尔宁(孟鲁司特)。孟鲁司特通过连接到肺部三烯受体(CysLT1)上，阻断其上白三烯D4而减少白三烯的收缩作用。这些药物也有其局限性，因为还有其他受体对哮喘的发作起作用。


        瑞典卡罗琳研究所Haeggstrom教授领导的研究工作最新成果被刊登在自然杂志网上，其中介绍了在哮喘发病时，起着关键作用的人类白三烯C4合成酶（LTC4）的结构。LTC4是生成过敏性慢反应物质白三烯的关键酶，而白三烯具有平滑肌收缩作用，进而导致哮喘和过敏症状。因此，研究者认为以LTC4酶为靶点，阻断引起哮喘的生物活性分子的整个产生过程是治疗哮喘更加合理的手段。
        这种酶是一种蛋白质三聚体，具有三个连在一起的亚基，其中两个亚基的残基上有活性位点。三个亚基必须完整的连接在一起才能保持完整的活性，它是一个十分有趣有机体。迄今为止LTC4还未成为药物，但是这种酶结构和活性位点研究成果的发表让制药公司可以据此设计和开发出更有效的哮喘疗法。但是，该酶结晶过程并不容易，Haeggstrom教授认为这是一个高风险的项目。

        该酶是一个完整的膜蛋白,溶解它，并让其在溶液中保持活性是极具挑战的工作，而要将其结晶就更加困难。目前，这种类型的人类蛋白质中只有3种可以结晶出来，而试图将这样的膜蛋白结晶出来的工作就更加少了。研究者用克隆技术放大了该酶的数量，然后采用新颖的座滴蒸发扩散技术经过三至四天的努力才获得了该酶的晶体，再通过欧洲同步辐射加速器(ESRF)获得了该酶的X-射线晶体结构。

       Haeggstrom教授指出，研究过程中所用的技术可以用到许多其他膜蛋白结晶的制备和分析。许多人们感兴趣的作为药物靶点的蛋白质都是膜蛋白质。直到现在，有关这些蛋白质的结构信息还很少，因此以这些蛋白质为靶点的药物很难合理的设计出来。卡罗琳研究所的研究者通过他们在研究LTC4合成酶工作中创建的新技术，正在研究MAPEG(影响花生四烯酸和谷胱甘肽代谢的膜相关蛋白质)酶家族，这些酶与多许疾病有关。