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心衰不应再视为二甲双胍的禁忌证
□ 董淑杰 翟所迪
二甲双胍被各国糖尿病指南推荐为2型糖尿病治疗的首选药物，在临床上有非常广泛的应用。自上市以来，心脏功能衰竭一直视为是二甲双胍的禁忌证。然而，近年来一些高质量的循证医学证据却对这一禁忌证的合理性提出了强烈质疑，现笔者介绍如下。
心衰禁忌证的由来
双胍家族的另一个药物——苯乙双胍因其强大的降糖效果曾在上个世纪60年代风光一时，然而在临床应用中人们发现，它能够导致致命性乳酸酸中毒，因此被撤出欧洲市场。虽然二甲双胍乳酸酸中毒的发生率显著低于苯乙双胍，但仍然引起了人们的极大担忧。心衰患者常常伴有低灌注、低氧等特殊代谢状态，二甲双胍从理论上被认为，能够增加这些特殊代谢状态下的乳酸酸中毒的发生率。该药上市后的调查显示，确实有心衰患者使用二甲双胍后引起乳酸酸中毒的个例。最终，美国FDA决定限制二甲双胍的使用，将“需要药物治疗的充血性心衰”列为它的禁忌证。近半个世纪以来，低等级的证据导致了心衰一直被视为二甲双胍的禁忌证，使得心衰患者几乎全部被挡在二甲双胍的治疗范围之外。
循证医学证据的提出
长久以来，人们对二甲双胍一直有一个刻板的印象，认为它会增加乳酸酸中毒的发生率，引起十分严重的后果。而事实上，尽管乳酸酸中毒的致死率非常高，但现有证据证明了二甲双胍引起的乳酸酸中毒的风险非常小。2007年，Cochrane的一项评估2型糖尿病患者使用二甲双胍发生乳酸酸中毒风险的系统评价发现，二甲双胍组的乳酸酸中毒的发生率为4.3例/每10万患者年，低于非二甲双胍组（即其他降糖措施组）的发生率（为5.4例/每10万患者年）。由此该文最终得出结论：与其他降糖措施相比，并没有证据表明二甲双胍能够增加乳酸酸中毒的发生率。由此看来，人们对于二甲双胍引起乳酸酸中毒的风险似乎过于忧心忡忡。那么，二甲双胍能增加心衰状态下乳酸酸中毒发生率的推断也就变得根基不稳了。
二甲双胍用于心衰患者的安全性究竟如何呢？自2004年以来，陆续有多项观察性研究就这一问题展开了探讨。2007年，发表在《英国医学杂志（BMJ）》的一项系统评价评估了合并心
衰的糖尿病患者使用各种降糖药的收益与风险，该文章共纳入了8项研究，评价了2万多例患者使用降糖药的效果。研究结果发现，胰岛素能增加心衰患者的全因死亡率；噻唑烷二酮类药则能增加患者的心衰再入院率；只有二甲双胍能显著降低心衰患者的全因死亡率，且不增加心衰患者的入院率。该系统评价认为，二甲双胍是唯一一种不增加合并心衰的糖尿病患者危害的降糖药。
2013年，发表在《循环（Circulation）》杂志的一项系统评价评估了二甲双胍在合并心衰的糖尿病患者中的安全性和有效性。该文章共纳入9项研究，评价了3万多例患者使用降糖药的效果。研究发现，与对照组（主要是磺脲类降糖药）相比，二甲双胍能够降低心衰患者的死亡率，轻微降低患者的全因入院率，且并不增加乳酸酸中毒的危险。该系统评价认为，对于合并心衰的糖尿病患者，二甲双胍至少与其他降糖药具有同等安全性。
不过，上面这两项系统评价主要是基于观察性研究而非随机对照试验，因此我们也期待后续能有大规模的随机对照试验对这一问题做进一步验证。
临床推荐和使用情况
鉴于既有的证据和临床经验，美国FDA和加拿大卫生部分别在2006年和2010年将心衰这一绝对禁忌证从二甲双胍的说明书中移除，但对心衰患者使用二甲双胍仍保留黑框警告。
并且，国际上很多指南也开始将二甲双胍推荐为合并心衰的糖尿病患者的一线用药。加拿大糖尿病协会（CDA）在更新的2013版《糖尿病防治指南》中明确指出：“使用二甲双胍的心衰患者的心血管结局要优于使用其他降糖药的心衰患者。”2012欧洲心脏病学会（ESC）《心衰诊疗指南》中指出，二甲双胍已被广泛用于合并心衰的糖尿病患者中，并且认为这是“明显安全的”。
随着二甲双胍在心衰患者中安全性的初步验证，它在很大范围内得到了临床推广。调查显示，加拿大有51%的心衰患者在使用二甲双胍，德国有高达76.8%的心衰患者在使用该药。
医学的发展是一个循证的过程，说明书中的条条框框也不是绝对不变的。新的研究和证据不断刷新着我们对药物的认知，例如，曾被视为心衰患者禁用的β受体阻滞剂，现在就已经成为治疗心衰的常规药物。在现有的循证医学证据下，我们也不能再把心衰视为二甲双胍的绝对禁忌证。
（作者单位：北京大学第三医院药剂科）
中国医药报 2013年8月14日 星期三 |
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