葡萄柚与药物的相互作用

葡萄柚与药物的相互作用

        有读者提出想了解葡萄柚和药物的相互作用问题，本期“社区问答”就此邀请药学专家予以解答。

　　葡萄柚是一种什么样的水果
　　葡萄柚（grapefruit），学名Citrus paradisi，亦名胡柚或西柚，为芸香科植物，原产美洲，因果实成串如葡萄而得名。其果汁略有苦味（柚苷所致），但口感舒适，在美国是很多人早餐的必备饮料。随着我国农产品市场的对外开放及新品种的不断引进，地产和进口的葡萄柚及其果汁在中国的消费量也在日益增长。葡萄柚汁作为受大众喜欢的饮品， 普及面很广。

　　葡萄柚影响药物代谢的机制

　　葡萄柚汁中含有黄酮类、呋喃香豆素类及其他许多化学成分。
　　其一，黄酮类化合物柚皮苷能竞争性地抑制细胞色素P450（CYP）3A4 活性， 强度较弱， 但其在葡萄柚汁中其含量较高（750~1000 μmol/L），所以对CYP3A4有一定抑制作用。其二，呋喃香豆素类化合物如香柠檬素、6’，7’－二羟基香柠檬素及佛手柑内酯等对CYP3A4有显著抑制作用，这些成分在商品葡萄柚汁中的含量约20~40 μmol/L，所以呋喃香豆素类化合物特别是香柠檬素是葡萄柚汁中主要的CYP3A4的抑制剂。最近研究表明，葡萄柚汁中还有多种二聚化合物，其中许多为CYP3A4 强抑制剂，只不过含量较低，对CYP3A4的总体抑制活性小于香柠檬素。　　
　　葡萄柚汁通过抑制肠壁CYP3A4 而起作用。有文献报道，葡萄柚汁中的6’,7’-双羟基佛手柑素可选择性的抑制口服而不是静脉给予的咪达唑仑和环孢素，提示6’,7’-双羟基佛手柑素只是选择性地抑制肠道中的CYP3A；另有研究报道， 饮用葡萄柚汁5天可使小肠上端细胞内CYP3A4和CYP3A5蛋白含量平均下降62% ， 从而使非洛地平的药时曲线下面积（AUC，代表药物的生物利用度）和一次给药后的最大血药浓度（Cmax）分别增加3倍和5倍；相反，肝脏CYP3A4和结肠CYP3A5 、CYD2D6 及CYP1A1 的蛋白含量并无变化， 推测葡萄柚汁是通过选择性抑制小肠CYP3A而使非洛地平的生物利用度增加。葡萄柚汁中多种活性成分半衰期较长，抑制CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）的作用比较持久，因此应该在服用敏感药物之前的几天就停用葡萄柚汁，才不至于明显影响药物的吸收和代谢。而当停用半衰期长的敏感药物后， 也不应马上饮用葡萄柚汁，以免葡萄柚汁中的成分影响了残存药物的代谢。

      “别出心裁”的临床应用　　由于葡萄柚汁可以提高多种药物的生物利用度， 所以有人试图加以利用。如在环孢素抗排异治疗中加入一定量的葡萄柚汁， 并定期进行血药浓度监测， 可以在较安全的基础上， 既满足治疗需要， 又减少环孢素的剂量，降低治疗费用。

不过葡萄柚汁不是药品，其质量不可控：根据葡萄柚汁的颜色白或桃红，收获的地域和时间以及以何形式饮用（如全葡萄柚、新鲜柚汁或冰冻汁），其抑制酶的作用也有所不同；对相同商标不同批号的葡萄柚汁检测证实呋喃香豆素含量也不同。同时患者的CYP3A4和P-gp 的活性也有很大的个体差异，实际操作中风险大，因而该做法并没有较强的可操作性，临床上可以使用地尔硫等药物来主动干预环孢素的代谢。

       了解与葡萄柚相近水果的作用
　　酸橘含有香柠檬素和6’,7’－双氢香柠檬素，有可能和通过CYP3A4 代谢的药物产生相互作用。柚子产于印度和亚洲其他国家，可能抑制CYP3A4。甜橙和柑橘并不抑制CYP3A4。有报道认为，大量饮用酸橙可使服用非洛地平人群的血药浓度升高。目前尚不清楚柠檬汁是否能抑制CYP3A4。

　　(卫生部北京医院药学部 刘治军)