绝经后激素治疗之最新推荐

绝经后激素治疗之最新推荐

作者：国际绝经…    文章来源：苏威制药    点击数：18    更新时间：2007-9-6   

国际绝经协会(IMS)关于绝经后激素治疗之最新推荐



由国际绝经协会委员会发布: Amos Pines(主席), David W. Sturdee (秘书长), Martin H. Birkha¨ user (财政主管),Hermann P. G. Schneider, Marco Gambacciani 和 Nick Panay



英文原件



引言

在过去十年内,关于绝经后激素治疗优点和风险的争论不绝于耳。2002年7月，随着妇女健康行动（WHI）试验的第一批数据的公布，绝经后治疗面临一个重大转折点。研究被归类为冠心病的一级预防试验，虽然其入组平均年龄为63岁的事实在当时并未引起人们足够的重视。WHI研究人员得出结论，即激素治疗（HT）不具有心脏保护性，事实上，其风险——效益比不支持在绝经后使用激素来预防慢性疾病。结果是处方习惯上发生了显著的变化，

治疗指南中谨慎的将HT应用于症状非常明显的妇女，并限定其在“最短用药时间”和“最小有效剂量”上应用。这就是国际绝经协会（IMS）在维也纳（2003年12月）发起并成立了IMS工作组的背景，并且IMS立场声明的文章是基于工作组的讨论。IMS作为一个被政府健康权威机构赋权独立于地方限制的机构，其对全球的范围观察后，提出对于2003年这些可获得的激素治疗的科学数据应当有一个更加均衡的处理方法。此后，WHI的研究、观察性试验及其它各种研究结果的不断积累使得绝经后激素治疗的相关问题有了更加全面的认识。纵观以上，IMS委员会决定是更新2004年绝经后治疗声明的时候了，并且扩展其范围至绝经期处理和一般人群中成年妇女的保健。2007年2月，30多位绝经研究领域的医学专家在布达佩斯举行的研讨会上针对最新进展做了回顾。

以下推荐表达了IMS针对围绝经期和绝经后激素治疗的原则。在全部推荐中，术语‘激素治疗’被应用于涵盖包括雌激素、孕激素、联合治疗及替勃龙治疗的所有治疗。

早先的2004年IMS声明仍然有效，并且作为目前更新推荐的基础。

我们认识到与医疗保健不同优势、疾病不同患病率、公众、医疗社区和卫生当局对绝经期处理的地区特异性态度有关的地域差异，上述因素均可能对激素治疗产生影响。综上，以下推荐提供了一个全球范围的、简单概述，作为激素治疗不同方面相关问题的共同平台。这些推荐由来自所有大洲的60多个国家和地区的绝经协会代表进行了回顾和讨论。这些推荐可以被简单的采用并根据地方需要进行修改。



指导原则

激素治疗是维持绝经后妇女健康的全部策略中的一部分，包括对关于饮食、运动、吸烟和饮酒的生活方式的推荐。激素治疗必须个体化，根据症状、预防需要、个人史、家族史、相关检查的结果、妇女的嗜好和期望等制定治疗方案。围绝经期妇女与更年老的妇女使用HT的风险和获益不同。

HT包括众多激素产品和给药途径，具有不同的潜在风险和益处。所以，“类效应（class effect）”一词是模糊和不恰当的。

在45岁以前，尤其在40岁以前出现自然或医源性绝经的妇女患心血管疾病及骨质疏松症的风险更高。她们可以从激素替代治疗中获益，治疗应该至少持续到正常的绝经年龄。

咨询时应当以简单的名词表述HT的风险和益处，如：使用绝对数而不使用相对基值百分数的变化——相对危险度。这可以使妇女及其医生对HT做出一个明确知情的决定。

在没有明确适应证的情况下不推荐使用HT。

进行HT的妇女至少每年就诊一次，包括体格检查、病史的更新、相关实验室检查和影像学检查以及对生活方式的探讨。

没有理由对治疗的时间进行强制性限制。

应根据良好知情的激素使用者及其保健专业人员的判断来决定是否继续治疗，依赖于特定的目标及对获益和风险的估计。

逐步确定最低有效剂量。比常规使用剂量低的HT能够维持大部分使用者的生活质量。仍缺乏有关更低剂量相关的骨折风险和心血管疾病的长期资料。

一般而言，为了预防子宫内膜增生和癌的发生，有子宫的妇女在全身使用雌激素的情况下应该加用孕激素。然而，除了具有对子宫内膜的预期作用外，天然孕酮和一些孕激素还具特异的有利作用，以支持使用孕激素的合理性。为了减少泌尿生殖器官萎缩，阴道给予低剂量雌激素治疗时不需要同时给予孕激素。从阴道或子宫内系统直接向子宫内膜腔传送孕激素是合理的，并且可使全身反应降最小化。

有雄激素缺乏临床体征和症状的妇女应该沿用雄激素补充治疗。对于双侧卵巢切除或肾上腺衰竭的妇女，雄激素补充治疗有显著的有利效果，尤其是在健康相关生活质量和性功能上。



激素治疗的优点

概要

HT对血管舒缩症状和雌激素缺乏的泌尿生殖症状仍是最有效的治疗。在激素治疗过程中，其他绝经相关主诉如关节肌肉疼痛、情绪波动、睡眠障碍和性功能障碍（包括性欲减低）可以得到改善。生活和性生活质量被视为老年人治疗的关键因素。给予个体化的HT（包括适当情况下使用雄激素制剂）可以使性生活和总体生活质量均得到改善。



绝经后的骨质疏松症

HT对于预防绝经相关的骨丢失是有效的，可以减少所有骨质疏松症相关性骨折的发生率，包括椎骨和髋骨，甚至在低危患者中也是如此。虽然骨转换降低的程度与雌激素剂量相关，但是即使低于标准剂量的治疗也会对大多数妇女的骨骼指数有正面影响。基于效果、成本、安全性的最新证据，在有骨折风险增加表现的绝经后妇女，尤其60岁以下者，和预防过早绝经妇女的骨丢失时，HT是一种合理的一线治疗。停止治疗以后，HT对骨矿物密度的保护作用会以一种不可预知的速度的下降，虽然在停止HT后仍有一定程度的骨折保护作用。

60岁以后当预防骨折为唯一目的时不推荐开始进行标准剂量的HT。而在60岁以后当预防骨折为唯一目的时是否继续HT，应该考虑HT的特定剂量和使用方式可能存在的长期影响，并与其它已确认疗法进行比较。



心血管疾病

心血管疾病是绝经后妇女发病率和死亡率的主要原因。主要的一级预防措施（除了戒烟和饮食控制之外）是减轻体重、降低血压和糖尿病及血脂的控制。有证据表明如果在围绝经期开始应用HT并且长期持续使用（常被称为所谓“时间窗”的概念），则HT具有心血管保护作用。HT通过改善胰岛素抵抗能够明显降低糖尿病的风险，其对心血管疾病的其它危险因素，如脂蛋白谱和代谢综合征，可能也有作用。

  对于小于60岁的妇女，无心血管疾病的近期绝经者，开始HT不会引起早期危害，实际上能够降低心血管疾病的发生率和死亡率。60岁以上的妇女是否继续HT则需根据总体的风险-获益分析决定。



其它优点

HT对结缔组织、皮肤、关节和椎间盘有好处。HT可以降低结肠癌的风险。在围绝经期或年龄较小的绝经后妇女开始使用HT可降低阿尔茨海默病风险。



激素治疗潜在的严重不良反应

  关于绝经后激素应用的风险的研究主要以乳腺癌和子宫内膜癌、静脉血栓（肺栓塞或深静脉血栓形成）、中风和冠脉事件为焦点。



乳腺癌

  不同国家乳腺癌的发生率不同。因此，目前已有资料并不能做必然地范化。乳腺癌和绝经后HT的相关程度仍存在争议。

  应该使妇女放心的是乳腺癌和HT的关系不大（小于0.1%/年）。对于联合HT，百万妇女研究(Million Women Study)的观察性数据表明乳腺癌的风险早在使用HT的第一年即出现上升，对该研究可能存在的方法学缺陷仍有保留性意见。与之相反，WHI研究的随机对照数据表明，从开始HT直到使用的前7年内没有发现乳腺癌风险的增加。但也应该注意到，WHI研究的大多数受试者是超重或肥胖者。

  WHI研究和护士健康研究（Nurse’s Health Study）的数据表明长期单独应用雌激素治疗分别7年和15年，并不增加美国妇女乳腺癌的风险。近期欧洲的观察性研究认为5年后乳腺癌的风险可能增加。

  对于使用不同种类和不同途径给雌激素、天然孕酮和孕激素、以及雄激素是否对乳腺癌的发病率有不同影响，目前还没有足够的数据来评价。

  乳房X线片的基线密度与乳腺癌的风险相关。但这对于由HT引起的乳房X线片密度增加不一定适用。

  雌-孕激素联合疗法相关的乳房X线片密度增加可能妨碍乳房X线片诊断性阅片。



子宫内膜癌

  无对抗雌激素治疗会引发剂量相关的子宫内膜刺激。有子宫的妇女应该补充孕激素。

  与正常人群相比，持续的雌-孕激素联合疗法可降低子宫内膜增生及癌的发生率。

  子宫内直接激素传送系统可能具有优点。低剂量/极低剂量的雌-孕激素联合疗法可以减少子宫内膜刺激和出血。



血栓栓塞和心血管事件

HT相关性严重静脉血栓栓塞事件的危险性随年龄增长而上升（尽管60岁前危险性很小），而且这种危险性也和肥胖及血栓形成倾向呈正相关。通过避免肝脏代谢的首过效应，经皮的雌激素可以减少口服激素有关的风险。根据类型不同，孕激素对于血栓栓塞事件的风险也有一定影响。标准剂量激素治疗起始较晚的患者，冠脉事件的风险会有暂时性轻微升高。卒中的风险随年龄增大而上升。在60岁以后，激素治疗可能会增加卒中的风险。

关于低剂量及超低剂量雌孕激素制剂应用的安全性数据令人振奋。



可供选择的疗法

其它辅助的可供选择疗法的有效性和安全性尚未得到证实，需要深入研究。

在一些短期研究中，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂及加巴喷丁（gabapentin）被证明可以减轻血管舒缩症状。但长期应用的安全性仍需要进一步评价。

目前没有医学或科学理由推荐未经注册的“生物类激素”（bioidentical hormones）。通过唾液测定体内激素水平的方法也没有太多的临床实用性。这些“特定的”的激素制剂也没有经过研究证实，它们的纯度和风险都是未知的。



研究

目前迫切需要关于激素治疗的进一步研究，尤其是关于低剂量、给药方案和给药途径的相对优劣性研究。



结论

激素治疗的安全性很大程度上取决于年龄。小于60岁的妇女采用激素治疗时基本不用考虑安全性问题。关于妇女年龄的最新数据及对较前研究重新分析表明：对于大多数妇女来说，如果在绝经的前几年便开始该激素治疗，那么，在有明确指征的情况下，潜在的益处很多，而风险很少。从最新数据来看，监督管理委员会应该优先审视它们目前的建议。



最初的IMS观点声明发表于Climacteric 2004；7：8－11。







附录：由各讲演者总结的2007年2月IMS布达佩斯工作组关于成年妇女健康的讲演要点



健康的生活方式

绝经期的运动——更新

l         任何体力活动都比久坐好。

l         规律运动可以降低总死亡率和心血管疾病死亡率。

l         体力活动者的代谢过程、平衡、肌肉强度、认知力以及生活质量更好。心脏事件、卒中、骨折和乳腺癌明显更少见。

l         运动的好处显著超过了可能的不良后果：运动越多，好处越多。但是，过度运动可能有害。应该避免肌肉-关节-骨骼系统的损伤。

l         最佳的运动处方是每周至少3次，每次至少中等强度运动30分钟。每周两次额外的抗阻训练可以得到更多的好处。



健康的生活方式

l         超过20%的人群存在肥胖（BMI > 30 kg/m2），而且这个问题在社会经济地位较低的人群及儿童中也日益增加。

l         体重减轻仅仅5-10%即足以改善与胰岛素抵抗综合征相关的许多异常情况。

l         健康饮食的基本成分：每天4-5次进食水果和蔬菜，全谷类纤维，每周两次鱼，低的总脂肪摄入量（但是推荐使用橄榄油）。应该限制盐的摄入，每天的酒精摄入量不应该超过30 g（男性）和20 g（女性）。应该戒烟。

l         生活方式的改变，包括社交与活跃的体力与脑力活动。

l         改进生活方式的公共卫生措施需要多方共同努力：从学校开始，一直到各个工作岗位，包括食品和广告业，以及医疗保险和卫生当局。需要医患关系的新模式，在这种关系中，医生更像一位顾问，而患者必须对其自身的健康负责。



泌尿妇科学

l         在绝经后妇女中，阴道干燥、疼痛、性交困难、尿频、尿急的症状十分常见。妇女中尿失禁的发生率似乎随年龄的增长而增加：20岁时为3-5%，30岁时为8-9%，50岁时为12-15%。

l         然而，个体之间，甚至同一个体（不同时期）对于这些变化的敏感性差异巨大，因此泌尿生殖系统老化的症状和体征在同一个体和个体之间也有很大的变化

l         腺体功能和润滑作用的丧失严重影响了性欲。对这种情况的治疗不仅对妇女而且对其伴侣的生活质量均有提高。

l         泌尿生殖系统症状对雌激素有良好反应。因为停止治疗后症状可能再次出现，所以通常需要长期治疗。目前还没有确定局部低效力/低剂量雌激素治疗的系统性风险。

l         全身激素治疗似乎不能预防尿失禁的发生。

l         目前对妇女急迫性尿失禁和/或活动过度膀胱的一线治疗方法是抗毒蕈碱药物联合局部雌激素。

l         对围绝经期单纯性压力性尿失禁患者，仍然首选手术治疗。在这些患者中采用激素治疗可能会使情况恶化。



骨质疏松症

激素治疗（HT）

l         激素治疗对预防绝经相关骨丢失有效。

l         激素治疗可以降低所有骨质疏松相关性骨折的发生率，包括椎骨及髋骨骨折，甚至在那些骨折风险很低的患者中也是如此。

l         预防过早绝经和继发性闭经患者的骨丢失是激素治疗的指征。

l         有骨折风险的50-60岁年龄组的绝经后妇女有指征进行激素治疗。

l         为了减少激素治疗可能的不良反应，可以采取少于标准剂量的小剂量治疗，或者避免口服给药。这些方法并不会损害激素治疗预防骨丢失的有利作用。

l         停止激素治疗后，该疗法对于骨矿物密度的保护性作用会以不可预知的速度下降。虽然在停止HT后仍会有一定程度的骨折保护作用，但是存在骨折风险的患者还是应该接受其它的已经证实有效的骨保护作用的药物治疗。

l         对于仅以预防骨折为目的而持续运用激素治疗的60岁以上患者，需要考虑个体具体采用的剂量和给药方式，以及与其他已确认疗法相比可能出现的副作用。

l         对于仅以预防骨折为目的的60岁以上患者，不推荐开始激素治疗。



非激素治疗

l         钙剂和维生素D：有研究表明如果维生素D的剂量大于700 IU/天，那么联合应用钙剂和维生素D可以减少跌倒的风险，从而降低髋骨骨折的风险。其它数据表明钙剂和维生素D联合应用的疗效主要依靠于钙质成分。

l         二磷酸盐（bisphosphonates）：采用二磷酸盐后，骨转化在数周内恢复正常。而且通过长达10年的连续应用表明，没有进一步的抑制作用。治疗6个月后，在椎骨及非椎骨均可以观察到抗骨折作用。停止治疗后，抗骨折作用似乎还能持续超过5年。

l         选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：选择性雌激素受体调节剂雷洛西芬（raloxifene）可以减少绝经后妇女椎骨骨折的风险（无论之前是否有椎骨骨折史）。新的SERMs以及SERM/HT联合方案正处于其发展的最终阶段。

l         甲状旁腺激素（PTH）：甲状旁腺激素可以显著降低椎骨/非椎骨骨折的风险。没有证据显示甲状旁腺激素和骨吸收抑制剂联合应用比单用一种药有更佳的疗效。

l         雷尼酸锶(Strontium Ranelate)是治疗骨质疏松症的一种新制剂，既可轻度降低骨吸收又可维持骨生成。它能显著减少椎骨/非椎骨骨折的风险。

l         全新的可能疗法：安(denosumab)是一种针对RANKL（receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand, 核因子kappa-B受体活化剂配体）的人单克隆抗体，目前正在研制中。初步结果展现了良好的前景。



骨质疏松症指南

l         理想的骨骼健康依赖于适当的终生钙/维生素D的营养平衡和运动。

l         骨质疏松症的诊断基础是通过双能量X射线吸收测定术（DXA）对骨密度（BMD，bone mineral density）进行评估。

l         可以对骨进行评估的方法很多，包括DXA、超声、CT，成为评估骨折风险的辅助设备，但最有价值的单项评估方法是全髋骨DXA。

l         特定部位的评估能够最好的预测将来该部位发生骨折的风险。

l         很大一部分骨折发生在没有进行BMD测量的人群中。

l         BMD不是一种成本——效益比高的人群筛查手段，而是最好根据年龄及其它危险因素的情况在选择的基础上进行应用。一些危险因素对于BMD不相关性骨折风险有影响。

l         骨质疏松症治疗的目标是预防骨折的发生。

l         对于治疗干预的最有效评估指标是10年骨折概率。

l         个体的骨折概率应该根据骨密度、年龄和其它临床危险因素的联合评估。

l         髋骨骨折占了骨质疏松症经济负担的很大一部分，但是其它骨质疏松相关性骨折，尤其是椎骨骨折，可能导致相当可观的长期的疾病状态。

l         治疗方法的选择应该建立在有效性、风险及成本之间的平衡之上。



皮肤、软骨和其它结缔组织

皮肤、颈动脉和椎间盘

l         绝经会对真皮中的结缔组织产生不良影响。在一些病例中，这些影响可以通过雌激素治疗进行预防。

l         类似的变化在动脉中层的结缔组织中也能观察到。

l         除了对骨有良好影响之外，最近发现雌激素可以引起椎间盘发生有利改变。而与此相反，就像对骨一样，绝经对椎间盘有着不利影响。

l         一方面雌激素丧失和另一方面雌激素治疗可能导致除上述提及组织之外的许多其他部位和器官的结缔组织基质的改变。



联结关节和绝经

l         女性中普遍存在多关节的骨关节炎，尤其是绝经后女性骨关节炎明显增加，均提示在维持软骨体内稳态中很可能涉及女性甾体激素。

l         在采用左美洛希芬（levormeloxifene）治疗的绝经后妇女中，尿CTX-Ⅱ(Ⅱ型C-端肽)（一种软骨转化的生物标记）大约下降50%。CTX-Ⅱ水平恢复到了绝经前范围。骨吸收也同样恢复到了绝经前水平。

l         及时开始雌激素/SERM治疗可以通过直接和间接机制有效预防伴随绝经而产生的骨和软骨的丢失。



心血管问题

绝经妇女动脉粥样硬化的性别特异性特征

l         心血管疾病的临床过程具有性别特异性特征。

l         由于卵巢衰老对心脏功能、血压以及各种代谢参数（糖耐量，脂代谢）有潜在影响，所以绝经被认为是妇女冠状动脉疾病的一个危险因素。

l         相比于男性，妇女动脉压过高和糖尿病是更加重要的心血管疾病危险因素。

l         在妇女中的预防策略的重点应该是降低血压、控制体重和糖代谢。

l         妇女常常在冠状动脉正常的情况下出现心绞痛，而当她们发展到心梗阶段，预后明显比男性更差。



绝经后激素与冠状动脉疾病

l         绝大多数临床前数据和观察性研究支持激素治疗可能对减少冠状动脉疾病风险有潜在的好处。

l         随机对照试验报道的结果混乱。随机对照试验研究揭示在已知患有冠状动脉疾病以及可能有亚临床动脉粥样硬化的妇女中，激素治疗和心血管保护之间可能存在关联。那些随机对照试验不足以评估激素治疗对绝经时便已开始激素治疗的较年轻、有症状妇女的冠状动脉风险的作用。

l         在随机和观察性WHI激素试验中，尽管总体数据并不能说明有害还是有益，但是在研究进程中，随着时间的推移，冠状动脉疾病有明显下降的趋势。

l         患者的选择和开始治疗的时机可以解释这些明显矛盾的结果。大部分随机和观察性试验的证实开始使用激素进行治疗的年龄很重要。在绝经少于10年的患者中存在冠状动脉保护作用。

l         在开始激素治疗的第一年中，冠状动脉事件更多（被称为“早期危害”）。然而，这种增加的风险仅限于那些已有冠脉疾病的老年妇女。

l         已有数据强烈提示激素治疗对于更年轻的健康妇女可能有冠状动脉保护作用，而且没有“早期危害”。这些结论还需要前瞻性试验的证实。

l         目前还没有确定与单用雌激素相比，添加孕激素对冠状动脉的效果是否不同，但是单用雌激素可能有更好的效果。

l         根据目前已知证据，雌激素显然对那些患有冠状动脉疾病的老年妇女没有治疗作用，即使是最近的关于雷洛昔芬的数据也是如此。



绝经与卒中：特点和激素治疗的影响

l         尽管冠状动脉疾病和卒中都是动脉性疾病，但是激素治疗在绝经妇女中对这些常见情况的治疗效果并不一定相似。

l         已经将激素治疗列为卒中的危险因素，尽管在绝经妇女中的数据还不一致。而且存在高血压会使该风险显著增加。

l         在WHI人群中，缺血性发作的风险增加，每1000妇女·年增加１个额外病例，根据定义可知，这是一种非常罕见的事件。然而，在50-59岁年龄组中，此风险未增加，这与最近对更年轻、血压正常人群进行的观察性试验的数据一致。

l         对于观察人群的亚分析表明采用更低剂量雌激素，尤其是在绝经后不久即开始使用更低剂量时，风险更小。另外，当采用非口服给药时，风险可能更低。

l         基础科学研究的许多证据重申雌激素对神经元和卒中具有保护作用。因此，这些数据和临床数据之间的不一致表明没有益处或增加卒中的风险仍有待阐明。

l         使用孕激素与无对抗雌激素比较的数据也不一致。



凝血

静脉血栓栓塞的安全性

l         静脉血栓栓塞是激素治疗中一种主要的副作用。风险随着年龄和BMI增加，在治疗的第一年，也显著增加。

l         口服雌激素会降低纤溶作用。

l         非口服雌激素，由于避开了肝脏的首过效应，对于凝血的影响最小，而且适用于静脉血栓栓塞风险增加的患者。

l         特异性孕激素能够降低口服雌激素对抗凝因子的影响。

l         不推荐进行血栓形成倾向的人群筛查。可以根据个人和家族史进行选择性筛查。



动脉性疾病的安全性

l         HT既可以诱发炎症前效应（肝脏生物标记），又可以诱发抗炎症效应（血管生物标记）。依赖于个体血管壁内炎症的状态，炎症的改变可能会对动脉疾病产生有利或有害影响。

l         通过非口服途径给药可以避免肝脏来源的雌激素炎症前效应。使用小剂量口服雌激素也许能够减少这些变化，但是剂量反应曲线接近于效果剂量反应曲线。

l         对血管抗炎症效应的限制是一个未能达到的目标。尽管强度可能不同，但是口服和非口服HT均存在血管来源的抗炎症作用。

l        不同孕激素调整肝脏和血管炎症效应的证据有限。



中枢神经系统/精神病学

认知和认知老化

l         对于较年轻妇女，观测的证据表明自然绝经过渡期没有本质上的认知后遗症；来自于临床试验的有限证据表明在自然绝经以后至少在短期内对认知没有本质上的影响。

l         对于较年轻妇女，来自临床试验的有限证据是手术绝经后给予雌激素疗法可能在短期内对认知有益。

l         对于较年老妇女，在绝经后晚期开始HT可能对认知能力没有本质上的影响。

l         在绝经过渡期或绝经后早期开始HT对长期认知的影响尚不清楚。在此领域迫切需要深入的研究。



阿尔茨海默病和其他神经障碍

l         在发育过程中和成年期，人脑是雌激素和其他类固醇激素的靶器官。雌激素可以通过影响神经元和神经胶质直接影响神经功能和神经病学疾病，通过影响脑血管和免疫系统间接影响神经功能和神经病学疾病。

l         在绝经期，卵巢雌激素产生的停止和HT的开始有可能影响中枢神经系统有关的多种神经病学障碍过程。

l         对于患有阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的妇女，来自临床试验的有限证据显示HT不能改善症状或减慢疾病进展。

l         临床试验的有限证据是在64岁以后开始HT增加痴呆的风险。

l         观测的证据提示在围绝经期间较年轻妇女使用HT与AD风险更低有关。然而，发现可能存在偏倚，需要进行深入研究以确定是否可能存在一个早期窗，在该期间HT对AD风险的影响有利，而不是有害。

l         HT对帕金森病的发病率和症状的潜在影响更不清楚。

l         基于单一临床试验的证据，联合HT可以增加绝经后癫痫症妇女癫痫的发作频率。



雌激素：对正常脑功能和神经精神医学障碍的影响

l         许多妇女主诉有时存在与雌激素水平改变有关的记忆和其他认知/情绪的障碍。

l         然而，仍然缺乏对雌激素发挥上述作用的生物学机制的了解。雌激素治疗对健康和阿尔茨海默病妇女认知和脑功能的影响亦存在争论。

l         有证据显示在健康妇女中，雌激素对多巴胺能、血清素能和胆碱能系统以及决定较高认知功能和情绪的大脑区域有影响。

l         近期体内随机对照神经影像试验的最新结果证实在年轻女性和中年女性中：

¡        卵巢功能的正常变化可以调节脑功能；

¡        卵巢激素的急性下降增加神经元膜的裂解；

¡        卵巢功能的急性抑制与决定记忆的大脑区域活化减少有关。



  肿瘤学

乳腺癌的预防

l         在妊娠和哺乳期间有小叶的乳腺达到其最大的发育程度（Lob.4）。在绝经以后，乳腺小叶在未产妇和经产妇均发生Lob.1的退行性结构改变。

l         未产妇乳腺内未分化小叶（Lob.1）仍有高度集中的上皮细胞（干细胞1），它们是致癌物的靶目标，因此易于发生瘤变。

l         早期的首次足月妊娠会在乳腺上皮细胞印记有基因组标记（干细胞2），使它们不易于发生转化。

l         干细胞2包含特异性基因控制的转录、RNA转录后加工、免疫反应、凋亡、DNA修复和DNA重组。它们编码的蛋白可用于预防乳腺癌的生物学标记。

l         临床研究正着手于诱发人类乳腺内干细胞2的基因组标记，从而得以进行对癌症的预防。此观念可能为长期的肿瘤学预防奠定基础。



HT和乳腺癌

l         与乳腺癌发生相关的雌激素不是循环中的雌激素，而是乳腺内局部产生的雌激素。

l         通过与DNA作用，儿茶酚雌激素苯醌的过度形成可引发导致乳腺癌的一系列事件。在具有遗传易感性的妇女中，内源性雌激素起主要的有害作用。

l         WHI研究结果证实7.1年的雌激素治疗只有在切除子宫的妇女中才不增加乳腺癌的风险。在护士健康研究中的前瞻性队列研究也报告直至雌激素暴露后15年，无对抗雌激素仍不增加乳腺癌的风险。

l         WHI的雌激素加孕激素疗法的数据表明在平均随访的5.6年乳腺癌的风险增加。然而，研究之前未使用HT的妇女一直到开始治疗后的7年内也没有乳腺癌的更高风险。

l         微粒化孕酮或地屈孕酮与口服或经皮雌二醇联合应用与合成孕酮相比，治疗至少4年，也许甚至8年都不会增加风险，或者可以降低风险。

l         停用HT后乳腺癌的危险迅速下降；在5年之前，与无任何暴露史的妇女相比，风险可能不会更大。



子宫内膜安全性，出血，激素治疗和子宫内膜

l         孕酮可抑制雌激素引起的子宫内膜增殖。

l         与未治疗人群相比，连续联合疗法可使子宫内膜癌的风险更低。

l         新的更低剂量疗法引起的子宫内膜刺激更小，出血更少。

l         子宫内给予孕酮是一种适当合理的给药途径。

l         孕酮对子宫内膜的保护作用必须与防止乳腺癌风险明显的不良反应相平衡。

l         来自随机对照试验的替勃龙对子宫内膜作用的数据表明其具有与连续联合疗法相似的效果。



对绝经期性行为和生活质量的新看法

临床评价/诊断

l         生物学、心理学和社会关系因素之间复杂的相互作用决定着妇女的性健康。其可对全部性反应周期起负面影响，可引发绝经期及其之后性欲、觉醒、性高潮和满意度的明显改变。

l         年龄和性激素水平的下降均对性功能有不利作用，阴道干燥/性交困难显著增加，性欲和性反应显著下降。

l         性欲低下是妇女最常见的有关性的主诉，并且性欲下降妇女的比例随年龄增长而增加。但是，有关个体对性的忧虑中存在年龄相关变化，尤其对于手术绝经妇女更为明显。这些妇女发生机能减退的性欲障碍的风险增加。

l         妇女并不愿意和别人谈及她们的性趣、性行为和性活动，但却愿意医生来问及这个话题。

l         合理应用有效的方法（自填式问卷、日记、事件日志和半结构化采访）来诊断性的症状，获得关于性构成和关系的信息，而目前不将激素测定视为常规实践中的标准。

l         准确的性生活史和有重点的临床评估可以帮助临床医生处理与性有关的症状，而这些症状往往会令患者正产生严重的忧虑情绪。激素或非激素治疗，和/或性心理策略都应当个体化，根据妇女的病史和目前的需要制定治疗方案。



绝经期和老龄化、生活质量和性行为

l         健康状况是生活质量的一个主要决定因素，尤其在老龄人群中，但是性行为在任何年龄都是一个重要因素。

l         与男性相比，在妇女性行为不是一个常见问题。

l         激素水平随着年龄的增长、绝经期的到来而改变，并极大的影响着生活质量。

l         针对衰老过程中选择性疾病进行的治疗性干预，如激素或非激素治疗，可以改善男女的生活质量和性生活质量。



新的激素治疗和疗法

监督管理委员会的声明

l         监督管理机构代表了公共卫生的利益，而不是单个患者的利益。

l         委员会的成员组成对于结果的决定极其重要。

l         自从2003年，声明的公布就已经不受已发表的建议或信息的影响。

l         建议独立机构进行深入评论。



自2003年推出的新产品和疗法

l         推出新产品，其能够维持疗效和使风险最小。然而，一些有用的药物却出于利益考虑而被药物公司撤出。

l         新型超低剂量口服制剂能够有效地缓解症状、预防骨质疏松，同时降低了副作用和风险。

l         通过抗雄激素和抗盐皮质激素作用，新型孕激素能够使孕激素的副作用降至最低，如屈螺酮。

l         超低剂量的经皮下给药系统（14μg/天）不需要子宫内膜保护。

l         新的女性雄激素贴剂将通过许可，用于治疗女性雄激素不足引起的抑郁情绪（性欲减低障碍）。

l         用于治疗血管舒缩症状的非激素治疗选择，如选择性去甲肾上腺素重吸收抑制剂，目前发展至III期临床试验阶段。

l         SERM/雌激素联合治疗正处于III期临床试验阶段，显示出喜人的获益-风险比。



给药途径和开始用药时机

l         非口服的雌二醇和孕激素避免了首过代谢，因此对肝脏蛋白有较小的刺激作用，能够产生一个相对不受干预的代谢过程，这对于心血管疾病和静脉血栓风险的发生可能会更有利。

l         静脉血栓栓塞的风险在经皮下和口服雌二醇给药之间具有显著性差异。但是，其是否与雌二醇对肝脏合成的凝血因子有不同影响有关还未得到证实。

l         据推断，如果负影响真的存在，低循环水平的孕激素可以减少对乳腺癌发生率的负影响。

l         孕激素通过阴道传送首先经过子宫，导致足够高的局部药物浓度和良好的内膜保护作用，而全身孕激素水平却很低。

l         非口服雌二醇给药联合直接宫内传送孕激素可以改善依从性，使激素替代治疗的风险最小化。但是，该假说仍需要有效的长期临床试验来证实。

l         随机对照前瞻性研究的进一步分析表明对绝经后较年轻妇女早期给予急速治疗可对心血管疾病有保护作用，而在没有内源性雌激素10年以后，在较老年龄才开始治疗则是有害的。



雄激素

l         绝经期通常还保持有雄激素的产生，因此绝经后妇女通常不会出现雄激素不足，不需要常规进行雄激素替代。

l         女性雄激素不足并没有一个十分明确的定义，可能导致过度诊断。

l         已发表的试验表明雄激素补充用于绝经后女性没有益处，目前不推荐使用。

l         只有在病因明确的有相应症状、体征的严重雄激素不足妇女才使用雄激素替代。

l         对双侧卵巢切除或肾上腺衰竭妇女进行关于雄激素替代的随机对照试验，表明有显著的有利作用，尤其是对于与健康相关的生活质量和性功能，其在参加的人群中在基线时处于受损状态。



绝经期症状的非雌激素治疗

l         生活方式和饮食习惯的改良可以改善潮热和情绪。规律运动、减少体重、避免摄取过多咖啡因和戒烟都能改善潮热。放松技术、冥想、缓慢呼吸也有效果，尽管其效果仍缺乏足够可信的临床试验来支持。

l         植物来源化合物（如异黄酮，月见草，黑升麻类药草和人参）是治疗血管舒缩症状、睡眠障碍、坏情绪很受欢迎的药物治疗。但是一些研究发现当这些产品虽然有用，但是其作用的强度较小，并不比安慰剂强得多。

l         最经得起检验的替代雌激素的药物选择是5-羟色胺抑制剂（SSRI）。SSRIs最多时可缓解50－60%的潮热症状，但效果较短。更好的阳性结果见于乳腺癌生存者，而在健康女性人群中阴性结果要高得多。SSRIs改善情绪的程度还与缓解潮热的效果相关。当SSRIs用于治疗绝经期症状时，不会对性欲有负面影响。长期应用之后可能出现撤退症状，因此不应该突然停用SSRIs。



基因印迹在HT中的作用

l         遗传变异性对于决定治疗效果和不利事件易感性十分重要。基因药物的临床指征也在绝经期药物中进行了研究。

l         酶活性可能由单核苷酸多态性决定。这由有关类固醇合成所需酶和雌激素代谢所需酶可以证实（如：细胞色素P系统的途径）。

l         现已认识到5因子和2因子的多态性是激素使用者发生血栓形成的危险预测因素。





致谢

IMS官员(Amos Pines, David Sturdee, Martin Birkha¨ user)对出席研讨会和对上述推荐作出贡献的下述委员会成员、主席和讲演者表示感谢。