部分口服降糖药可谨慎用于哺乳期妇女 仍需更多循证医学证据

国外研究新观点：部分口服降糖药可谨慎用于哺乳期妇女 仍需更多循证医学证据

□ 张  峻

中国医药报 2013年3月6日 星期三

　　有2型糖尿病的孕妇很多在怀孕前使用口服降糖药，尽管在孕期她们调整为注射胰岛素，但由于注射疼痛、使用不方便、价格较高等原因，当她们分娩后就想尽快恢复使用口服降糖药。人们通过动物试验了解到第一代磺脲类降糖药可以通过乳汁分泌，尽管分泌量很少，为了避免新生儿发生低血糖，一直以来，口服降糖药是不推荐给哺乳期妇女使用的。

　　自2000年美国学者将格列本脲用于妊娠中、晚期，由于该药胎盘透过率极低，治疗剂量时，胎儿脐血中检测不出该药，目前在许多国家已将该药用于妊娠期糖尿病治疗，因此有人开始关注哺乳期使用口服降糖药是否可行的问题。下面就国外哺乳期使用口服降糖药的一些临床研究分类进行介绍。

　　磺脲类降糖药

　　磺脲类降糖药是治疗2型糖尿病的常用药物，其中第一代磺脲类药物（如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲）由于具有较高的不良反应发生率，所以现在已很少使用了。相比较起来，第二代磺脲类药物（如格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特）则疗效更好、副作用更少。

　　2000年，Ito s.采用非随机对照法研究了格列本脲和格列吡嗪在乳汁中的分泌情况，结果在乳汁样本中均未测到格列本脲和格列吡嗪。

　　在最近的一篇报道中，加拿大研究人员给予刚分娩的产妇第二代磺脲类药物治疗，并分为单次剂量组和日剂量组。单次剂量组6名产妇服用格列本脲5毫克/次，2名产妇服用格列本脲10毫克/次，分别于服药后的2、4、6、8小时检测血液及乳汁中的药物浓度；日剂量组3名产妇服用格列本脲5毫克/天，2名产妇服用格列吡嗪5毫克/天，服药后第5~16天检测血液及乳汁中的药物浓度，同时检测婴儿的血糖。结果显示，在两组产妇乳汁中均未检测到格列本脲或格列吡嗪。研究人员估算婴儿暴露的药物最大剂量不到产妇体重调整剂量（WAMD）的1.5%。另外，检测日剂量组的3个完全母乳喂养婴儿的血糖（1名产妇服用格列本脲，2名产妇服用格列吡嗪），其血糖全部正常。研究人员认为，这可能是格列本脲及格列吡嗪的高蛋白结合率（98%~99%）以及较短的消除半衰期导致了乳汁中检测到的量很少。

　　鉴于国外妊娠合并2型糖尿病患者使用第二代磺脲类降糖药治疗逐渐增多的事实，这种治疗带来的益处应该大于理论上有极少量的药物分泌到乳汁中的风险。然而,对于此种情况尚缺乏长期跟踪随访的研究证据，如果能严密监测新生儿低血糖发生的迹象，哺乳期口服磺脲类降糖药应该是可行的。

　　双胍类降糖药

　　二甲双胍是另一类2型糖尿病患者广泛使用的双胍类口服降糖药，其主要是通过降低肝糖原的合成和肠道对葡萄糖的吸收，增加外周组织对葡萄糖的吸收和利用，提高机体对胰岛素的敏感性而达到降血糖作用。二甲双胍不会导致血糖正常的人出现低血糖症。

　　国外报道了3个哺乳期使用二甲双胍的临床研究。其中一个研究显示，5名服用中等剂量二甲双胍（1500毫克/天）的产妇，其乳汁中二甲双胍浓度为0.27毫克/升，估算婴儿摄入量只有WAMD的

　　0.28%。检测了其中4名婴儿血浆中二甲双胍的浓度，有两名婴儿分别为0.08毫克/升、0.05毫克/升，另外两名未检测到。

　　另一项研究中7名产妇每天服用1000毫克的二甲双胍，她们乳汁中的药物浓度和第一个研究中的近似，估算婴儿摄入量低于WAMD的1%。

　　第三个涉及8名产妇的研究中，3名产妇服用1000~1500毫克/天已达稳态，5名只服用单次剂量500毫克，最后估算婴儿摄入量只有WAMD的0.11%~0.25%。

　　在最近开展的一个前瞻性的对照研究中，92名多囊卵巢综合征产妇在孕期（孕周中位数为39周）及哺乳期持续服用1.5~2.55克/天的二甲双胍，其中有61名婴儿是母乳喂养，50名婴儿是配方奶粉喂养。研究者得出结论：与配方奶粉喂养组相比，母乳喂养组婴儿3个月及6个月大时，在体重、身高、行为-社交发育以及合并疾病发生等方面并无统计学差异，也没有发生新生儿发育迟滞的病例。显示母亲在产后6个月行母乳喂养期间，服用二甲双胍对新生儿未见不良影响。因此，对于服用二甲双胍的母亲，在权衡收益大于风险并取得知情同意的情况下可酌情考虑母乳喂养。

　　二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线药物，同时在国外也被推荐为妊娠合并2型糖尿病患者的可用药物。虽然二甲双胍在血浆中存在峰值血药浓度，但其在乳汁中的浓度是平稳的，这就意味着母亲可以在服药期间随时哺乳。尽管如此，研究者仍建议母亲在服二甲双胍前哺乳，在服药后2~3小时内不要哺乳，以尽量减少婴儿摄入二甲双胍的量；任意时间哺乳的做法仍有待严格的临床研究证实。

　　此外，笔者尚未找到服用二甲双胍对于婴儿长期影响的文献报道，期待更高质量、更长时间的研究评估二甲双胍在哺乳期使用的安全性。

　　其他类降糖药

　　糖苷酶抑制剂在小肠黏膜刷状缘通过竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和异麦芽糖酶，延缓葡萄糖和果糖等的吸收，可降低餐后血糖，还可避免餐后高胰岛素血症，在2型糖尿病患者中使用较为广泛。常用的有阿卡波糖和伏格列波糖。对于糖苷酶抑制剂在哺乳期的使用，只有相关的动物研究，尚缺乏在人类哺乳期使用糖苷酶抑制剂的研究报道。

　　噻唑烷二酮类降糖药可增强胰岛素在外周组织的敏感性，减轻胰岛素抵抗，为胰岛素增敏剂。已有研究评价噻唑烷二酮类药物在动物哺乳期使用的安全性，结论为无证据表明此类药物可致动物畸形。但目前尚缺乏足够的证据支持在人类哺乳期使用噻唑烷二酮类药物。

　　格列奈类降糖药属新一代快速作用的非磺脲类胰岛素促分泌剂，主要用于控制餐后高血糖。同样的，格列奈类药物在哺乳期的使用只有动物研究，尚无此类药物在人类哺乳期应用的研究报道。

　　从国外的研究数据可以看出，部分口服降糖药在权衡利弊及知情同意的情况下可用于哺乳期妇女，但仍需更多的循证医学证据。格列本脲及格列吡嗪分泌到乳汁中的量是可以忽略不计的，可能不会对被哺乳婴儿有不良作用。但是，由于数据来源于单个研究且样本量较小，因此，国外研究者也认为在哺乳期使用磺脲类降糖药要谨慎，应该密切监测被哺乳婴儿是否有低血糖发生。

　　从药物安全性角度出发，与磺脲类药物相比，更有望把二甲双胍作为特殊人群哺乳期的一线用药，当然这些还有待进一步临床研究给出更多循证医学证据。而目前，其他用于治疗2型糖尿病的口服降糖药，如糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和格列奈类，还没有在人类哺乳期使用的研究报道。

　　（作者单位：昆明医学院第一附属医院临床药学科）

谢谢分享！学习学习！

学习学习了。

学习了