糖尿病的诊断及分型 ADA 2009

2009年1月份，ADA发表声明，根据1997年和2003年糖尿病诊断和分型专家委员会的报告，对糖尿病的诊断和分型再次予以界定，并发表于同月《Diabetes Care》杂志。现就该文重点内容介绍如下：

糖尿病是一种由胰岛素分泌缺陷及（或）胰岛素作用障碍引起的以血糖水平增高为主要特征的代谢病。长期慢性高血糖可导致多个系统器官的功能障碍和衰竭，特别是眼、肾、神经、心脏和血管。

  


糖尿病自然病程经过正常血糖和高血糖两个阶段，后一阶段又分为糖尿病前期和糖尿病两个时期。上述临床阶段反映任何类型糖尿病都要经过不需用胰岛素、为代谢控制而需用胰岛素及为生存必须用胰岛素的渐进性过程。治疗干预可使病程在阶段间逆转或停滞于某一阶段。

         

糖尿病的分型和其他糖调节类型

该分型将糖尿病分为四大类，即1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病。以下将对各种类型糖尿病作一概括介绍。

1型糖尿病（胰岛β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏）

免疫介导糖尿病

约占糖尿病的5-10%，其根本病因是细胞介导的针对胰岛β细胞的自身免疫性损伤。患者可有以下遗传-免疫临床病因学标志物，包括：胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶65（GAD65）抗体、酪氨酸磷酸酶样蛋白（IA-2）抗体及IA-2β抗体。同时，与人类主要组织相容复合物上的II型人类白细胞抗原（HLA）密切相关联。HLA-DQ位点为1型糖尿病易感性的主要决定因子，HLA-DR/DQ基因既可以是其易感基因，也可以是其抵抗基因。

免疫介导性糖尿病可以表现为不同临床特点，胰岛β细胞破坏进展程度也有不同。儿童和青少年患者多起病急，有明显高血糖症状或以酮症酸中毒为首发表现，检查多见明显胰岛β细胞胰岛素分泌不足；而成人患者多缓慢起病，症状隐匿，多无酮症，起病时尚残存一定的胰岛β细胞功能，病程中β细胞功能逐渐减退；还有部分患者发病时表现为中等程度高血糖，当存在感染及各种应激因素时迅速发展至严重高血糖和（或）酮症酸中毒。无论表现为哪种临床过程，最终会发生胰岛β细胞功能衰竭，需要依赖外源胰岛素以维持生命。

此型糖尿病伴肥胖者少见，但并不排除某些肥胖糖尿病患者属此类型。有的患者易伴有其他自身免疫性疾病，包括Graves病，桥本甲状腺炎，肾上腺皮质功能减退，白癜风，吸收不良综合征，肝炎，重症肌无力，恶性贫血。

特发性糖尿病无明确病因，无自身免疫机制参与的证据，与HLA无关联。多发生于非洲或美洲黑种人及南亚印度人，具有明显家族遗传倾向。有明显但是一过性的胰岛β细胞功能减退甚至衰竭，临床上常伴酮症甚至酸中毒，但胰岛β细胞功能不一定呈进行性减退，病程中胰岛β细胞功能可好转以致数年无需胰岛素治疗。

2型糖尿病（从胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对不足到胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗）群体中约90%-95%是2型糖尿病。目前认为2型糖尿病是一种多基因-多环境因素共同作用的复杂病，其发病机制尚未明确。其病因中既无胰岛β细胞受损的自身免疫证据，又无表中上、下所列各种原因。其发病机制从胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，到胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗，提示2型糖尿病存在明显异质性。

2型糖尿病有以下特点：（1）起病隐匿，不易早期发现。由于病初可无任何症状且病情发展缓慢，确诊时患者的糖尿病可能已存在多年。（2）多数2型糖尿病者在起病时或病程早时胰岛β细胞功能无明显减损，血胰岛素水平可正常或者代偿性增加。（3）多无自发酮症倾向，但感染等应激状态可诱发酮症酸中毒。（4）肥胖（尤其是腹型肥胖）、增龄、缺乏体力活动是患病的主要危险因素；有高血压、血脂紊乱、有妊娠糖尿病（GDM）病史者，2型糖尿病患病风险也明显增加。（5）有更高的血管并发症发生危险。（6）控制体重和药物治疗控制血糖等可以改善胰岛素抵抗，但难以恢复正常状态。

2型糖尿病具有更强的基因易感性，遗传因素在2型糖尿病的病因中较1型糖尿病更为重要。然而由于其复杂性，绝大多数2型糖尿病的遗传学病因尚未明确。

其他特殊类型糖尿病

胰岛β-细胞功能的遗传缺陷
由于单基因突变导致胰岛β细胞功能缺陷。这一类型患者通常起病年龄早（25岁之前），称为青年发病的成年型糖尿病（MODY），其特征为胰岛素分泌不足，无或有很轻的胰岛素作用障碍。为常染色体显性遗传。现已鉴定出MODY的6种突变基因。

线粒体基因突变可致糖尿病。最多见的是线粒体亮氨酸转运核糖核酸基因核苷酸顺序3243A==>G突变糖尿病。

此外，已经发现有些基因突变影响到胰岛素原加工裂解为胰岛素的过程，导致胰岛素生成减少，为常染色体显性遗传。也发现少数家系有胰岛素基因点突变，产生变异胰岛素，其生物活性低下。

胰岛素作用的遗传缺陷
由于胰岛素受体基因突变导致胰岛素作用障碍。其中，A型胰岛素抵抗常伴有黑棘皮病、卵巢源性雄激素过多症及多囊卵巢。此外，具有严重胰岛素抵抗的脂肪萎缩性糖尿病患者中，未能找到胰岛素受体结构和功能变化的证据，推测存在胰岛素受体后信号传递通路缺陷。

胰腺外分泌疾病
任何导致胰腺广泛破坏的因素都可能引发糖尿病，包括胰腺炎、创伤、感染、胰腺切除术后和胰腺肿瘤。胰腺纤维囊性病和血色病可破坏胰岛β细胞导致胰岛素分泌不足。纤维钙化性胰腺病，原属WHO（1985年）糖尿病分型中的营养不良相关糖尿病，现归于本类，本病以发作性腹痛并向背部放射、胰腺管明显钙化扩展伴结石为特点。

内分泌疾病
许多内分泌腺肿瘤或增生（肢端肥大症、Cushing综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、生长抑素瘤、醛固酮瘤等）所致功能亢进常伴糖尿病，其致病机制并不相同。生长激素、糖皮质激素、胰升糖素、肾上腺素主要拮抗胰岛素作用，生长抑素及醛固酮则主要通过抑制胰岛β细胞分泌胰岛素。

药物或化学制剂诱导糖尿病

许多药物可以引起胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷。药物所致糖尿病不一定完全归咎于药物本身，尚可能涉及个体对糖尿病的遗传易感度。不同药物致病机制有所不同，某些药物如Vacor（杀鼠剂）和戊脘眯可致胰岛β细胞永久性破坏；而另一些药物如烟酸和糖皮质激素则通过拮抗胰岛素作用；有报道α-干扰素诱发糖尿病，其机制可能是导致与胰岛细胞抗体有关的胰岛素分泌缺陷。

感染

病毒感染致糖尿病的机制通常认为是造成胰腺破坏，亦可能是病毒抗原与胰岛细胞自身抗原有交叉反应性而激起针对胰岛的自身免疫反应。先天性风疹致糖尿病与HLA有关，并且具有1型糖尿病相关的多种免疫标志物。涉及糖尿病发病的病毒还有柯萨奇B病毒、巨细胞病毒、腺病毒和腮腺炎病毒等。

免疫介导的罕见类型 这一类型中目前已经明确的有两种情况：(1)僵人（stiff man）综合征：为自身免疫性中枢神经系统疾病，以躯干、颈肩肌发作性痉挛伴肌痛为临床特征。患者体内存在较高的GAD抗体滴度，约三分之一的患者可发生糖尿病。（2）患者存在针对胰岛素受体的抗体，此抗体与胰岛素受体结合阻断了胰岛素与受体的结合，导致糖尿病。有的抗胰岛素受体抗体为受体兴奋抗体，可引发低血糖症。某些患者有明显高胰岛素血症，重度胰岛素抵抗及黑棘皮病，常伴红斑性狼疮等自身免疫病，并存在相应的自身免疫抗体，以往称此类型为B型胰岛素抵抗。

可伴糖尿病的遗传综合征

分型中列出了十个与糖尿病发生相关的遗传综合征，包括Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征等。

妊娠糖尿病（GDM）

妊娠糖尿病是指妊娠期间初次发现的任何程度的糖尿病或糖耐量受损。妊娠糖尿病不包括妊娠前已知的糖尿病患者。

随着对糖尿病流行病学、病因和发病机制认识的日渐深入和临床研究不断取得新的进展，糖尿病的分型经过多次修改，不断完善。尽管如此，在实际临床工作中，病人起始的分类有时确实很困难，年轻糖尿病患者的分类尤为困难，由于病因和发病机制的复杂性，有的患者可有几种类型合并存在的可能性。因此如果对诊断有任何不确定时，可先做一个临时性分类，用于指导治疗，然后依据对治疗的初始反应和病程进展情况再重新进行分类评估。某种程度上，对于临床医生和患者本身而言，与确定单一特殊分型相比，全面正确认识患者高血糖的发病机制幷进行有效的治疗，更实际地解决临床问题应该更为重要。

糖耐量受损（IGT）和空腹血糖受损（IFG）诊断标准中划出了一个处于正常与糖尿病血糖水平间的时期，此时期中血糖水平已高于正常，但尚未达到糖尿病诊断水平。此期的判断亦以空腹血浆葡萄糖糖水平（FPG）及（或）OGTT-2小时血糖为准。FPG≥5.6mmol/L（100mg/dl）～＜7.0mmol/L（126mg/dl）称为空腹血糖受损（IFG）；负荷后2小时血糖≥7.8 mmol/L（140mg/dl）～＜11.1 mmol/L（200mg/dl）称糖耐量受损（IGT）。FPG<5.6mmol/L（100mg/dl）且糖负荷后2小时血糖值<7.8mmol/L（140mg/dl）则可视为正常者。

IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR），目前将此期看作任何类型糖尿病均可能经过的由正常人发展至糖尿病者的中间阶段，称之为“糖尿病前期”。糖调节受损是最重要的糖尿病高危人群，也是心血管病变的高危因素，是代谢综合征的重要组成成分之一。值得注意的是，许多研究证实，给予糖尿病前期患者适当干预可显著延迟或预防2型糖尿病的发生，包括生活方式干预（饮食治疗，使体重至少减少5-10%、增加运动）和药物干预。但是，目前尚未证实这些干预是否能减少心血管病变发生危险。




特别强调，许多IGT者日常可能表现为正常血糖而仅有负荷后血糖异常，IFG或IGT者的糖化血红蛋白水平也可能正常或接近正常。这部分人群不进行标准OGTT检查，则可能被误认为正常。


特别强调，在无明确高血糖情况下，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须在另一日按表2内三个标准之一复测核实。如复测未达到糖尿病诊断标准，则需在随访中复查明确。对无高血糖危象者诊断糖尿病时，绝不能依据一次血糖测定值进行诊断。此外，糖化血红蛋白（HbA1C）不推荐用于糖尿病诊断。

妊娠糖尿病（GDM）的诊断

      

妊娠糖尿病诊断标准长期以来未统一，不同组织和机构制定的妊娠糖尿病诊断标准的血糖界值是有所差别的。1997年3月ADA第四次国际GDM会议工作组建议应用Carpenter/Coustan诊断标准，也可以选择应用75g葡萄糖口服负荷试验进行诊断。具体诊断标准说明如下：

妊娠糖尿病的筛查：以往建议对所有孕妇均进行GDM的筛查。出于经济效益比的考虑，本次会议提出对于低危险人群（满足下述所有标准者），无须进行筛查试验。这些因素包括：

　　* 年龄<25岁

　　* 体重正常（孕前体重指数<25）

　　* 一级亲属中无糖尿病者

　　* 无糖代谢异常史

　　* 无流产史及异常分娩史

　　* 非糖尿病高危种族（包括西班牙裔美国人，美国土著人，亚裔美国人，非洲裔美国人，太平洋岛国人群）

首次产前检查均应进行GDM危险评估。高危人群（肥胖，有GDM病史，尿糖阳性，有糖尿病家族史等）宜在初诊时尽快进行筛查试验，若在初诊时筛查阴性，有必要于孕24～28周再行筛查。中等度危险人群应于孕24～28周进行筛查。

筛查结果符合WHO的糖尿病诊断标准者（即FPG≥7.0mmol/L或随机血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L，且在无明确高血糖情况下，在另一日再次复测核实），可直接确诊GDM。如果血糖值未达上述标准，视具体情况进行以下GDM确诊试验。




一步法：高危人群直接行OGTT。

二步法：先行50g葡萄糖口服负荷试验(GCT)，1h血糖值超过界值者再行OGTT。若以7.8mmol/L(140mg/dl)为界值，GDM检出率可达80%；若以7.2mmol/L(130mg/dl)为界值，GDM检出率可达90%。

无论是一步法还是二步法，GDM的确诊依赖于OGTT。不同机构制定的诊断标准的OGTT服糖量及诊断界值有所区别。最初的100-g

OGTT诊断标准是由O’Sullivan和Mahan提出的，Carpenter和Coustan修订了这一标准。此外，也可选择使用75-g

OGTT，其血糖标准包括空腹、服糖1h和服糖2h三个时点。受试者OGTT中2点或2点以上结果达到或超过诊断标准即诊断为GDM。目前建议仍倾向使用100-g OGTT标准。





注：在过夜禁食8-14h后，于次晨空腹取血实施OGTT试验。受试前3天保持正常体力活动，每日饮食中碳水化合物不低于150g。试验期间保持静坐、禁烟。

糖尿病的诊断由血糖水平确定。血糖是一个连续变量，用一个时间点的血糖水平作为疾病诊断的切割点有其局限性。因此，血糖诊断标准的确立是一种相对水平，当血糖高于此阈值时引起不良后果的风险大为增加。糖尿病诊断切割点划定的依据是血糖水平对人类健康的危害程度，主要依据血糖值与糖尿病并发症的关系而制定。随着就血糖水平对人类健康影响的研究及认识的深化，糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点不断进行修正。1997年ADA提出建议，将糖尿病的FPG诊断切割点从≥7.8mmol/L下调到≥7.0mmol/L，被WHO采纳于1999年以文件发布。2003年ADA标准将IFG切点从≥6.1mmol/L下调为≥5.6mmol/L，IFG下限切点下调，扩大了糖尿病的高危人群，对糖尿病及心血管病变的防治可能具有意义。但对于空腹血糖在≥5.6～6.0mmol/L人群发生大血管病变的危险性是否明显增加尚缺乏充分的证据。目前中华医学会糖尿病学分会建议在我国人群中仍采用WHO（1999）诊断标准。