需重视抗血小板药的胃肠道不良反应

需重视抗血小板药的胃肠道不良反应 (中国医药报)

　　□史旭波

　　血小板在动脉系统血栓形成中起着重要的作用，抑制血小板的活化和聚集是预防和治疗动脉系统血栓的重要措施。抗血小板药物的应用越来越广泛，然而，抗血小板治疗会伴随一些风险，尤其引起人们关注的是上消化道溃疡及出血等并发症。临床实践中三重甚至四重抗栓药物的联合应用更进一步增加了这些风险。临床医师应针对每个病人合理地进行风险与获益的评估，调整用药方案并积极应用预防措施以减少这些药物胃肠道不良反应的发生。

　　小剂量阿司匹林亦可导致上消化道事件

　　美国心脏病协会（AHA）推荐10年心血管事件风险≥10%的病人应规律服用小剂量阿司匹林，保守估计美国约有5000万人长期服用小剂量阿司匹林（每天≤325毫克）进行心血管疾病的防治。小剂量应用阿司匹林可使上消化道事件（包括溃疡与出血）的风险增加2~4倍，而这种风险并没有因为应用肠衣片而减少。14项随机安慰剂对照试验的荟萃分析已经得到了小剂量阿司匹林（75~325毫克/天）伴发上消化道事件的数据：与安慰剂比较，因阿司匹林所致的上消化道事件的风险的每年绝对增长值约为0.12%。

　　老年患者，每天75毫克、150毫克、300毫克阿司匹林致胃肠道出血的风险分别增加2.3、3.2和3.9倍。而剂量减少并没有降低抗栓益处，但是剂量增加却增加了出血并发症。美国AHA推荐有较高上消化道事件风险的病人阿司匹林服用剂量应从325毫克降到81毫克。没有充分的证据显示长期较大剂量阿司匹林有额外的心血管益处，却明显增加了胃肠道损害的风险，而较低剂量阿司匹林胃肠道出血风险降低；应用较低剂量阿司匹林的益处更加直观。

　　目前有关心血管疾病中阿司匹林剂量的数据，主要来自早期“抗栓试验协作组”荟萃分析所提供的间接对比资料或是一些观察性分析，至今没有大型随机、双盲临床试验来评价心血管疾病患者使用阿司匹林的合适剂量。正在进行的CURRET/OASIS-7研究，首次在冠心病人群中对阿司匹林剂量进行充分的随机化对比观察，其结果将有助于澄清阿司匹林适宜剂量的问题。

　　一些非对照研究显示，肠衣片阿司匹林可减少消化不良（上腹部疼痛或不适）的发生，这促使其在临床中被广泛应用；但肠衣片的应用并没有减少胃肠道出血并发症的风险。研究表明，除了局部直接化学损害，阿司匹林还通过对机体整体作用损害上消化道而诱发上消化道事件。

　　服用阿司匹林的患者既往有消化道溃疡史，特别是溃疡出血史，是发生上消化道事件最重要的危险因素。年龄也是一个重要的危险因素，大于60岁的患者上消化道事件风险明显增加。尽管男性危险要比女性稍高，但性别并不是重要的危险因素。

　　总之，应用小剂量阿司匹林预防心血管事件的同时，上消化道事件的风险增加；肠衣片并不能减少出血风险，对于胃肠道不良事件风险较高的患者，应加用胃黏膜保护剂。随着阿司匹林剂量的增加，上消化道事件的风险也相应增加，稳定期患者阿司匹林服用剂量建议为75毫克~100毫克，最好在81毫克以下。

　　联合抗栓及抗血小板治疗使风险增加

　　急性冠脉综合征患者联合抗栓、抗血小板优于单纯抗血小板治疗，但联合治疗同时也导致出血风险明显增加。

　　一项荟萃分析显示，对急性冠脉综合征患者采用普通肝素联合阿司匹林与单纯应用阿司匹林治疗相比，出血风险增加了50%，每治疗1000例患者会增加3次大出血事件。而研究显示，低分子肝素联合阿司匹林同样增加出血风险。对超过2.5万名患者所进行的荟萃分析表明，急性冠脉综合征患者联合应用华法林和阿司匹林与单用阿司匹林相比，严重颅外出血事件的风险增加了两倍，也就是说每67个联合应用阿司匹林和华法林的患者就会有1个发生严重颅外出血事件。

　　很多静脉血栓栓塞症、心房颤动或机械瓣置换术的患者需要长期抗凝治疗，其中有些患者同时合并有冠心病，还需要抗血小板治疗。抗血小板药物与华法林联用会明显增加胃肠道出血风险，鉴于华法林兼有心血管保护作用，多数人可以考虑停用抗血小板药物而单用华法林治疗。但对于正应用华法林抗凝治疗又接受了冠状动脉支架植入术的患者，需在一定时期内联合应用阿司匹林、氯吡格雷和华法林联合抗栓治疗，此时国际化标准比值（INR）应保持在2~2.5之间，同时加用质子泵抑制剂预防显著增加的胃肠道出血事件应是合理的选择。

　　氯吡格雷代替阿司匹林方案亦不可取

　　目前，许多临床医生习惯于对非ST段抬高急性冠脉综合征患者，至少联合服用阿司匹林和氯吡格雷1个月。如果出血风险不高，最好联合服用12个月。接受药物洗脱支架的病人，至少不间断双重抗血小板治疗12个月。研究表明，联合阿司匹林和氯吡格雷要比单独应用其中任何一种药物所致的上消化道事件的风险都要高。需要植入支架的高出血风险病人，金属裸支架与药物洗脱支架相比所需的抗血小板时间比较短，而成为更具优势的选择。

　　同时服用氯吡格雷和一种非甾体类抗炎药（NSAIDs）（包括小剂量阿司匹林），可以抑制血小板聚集并且抑制无症状溃疡的修复，从而导致严重上消化道事件的发生率升高。但是氯吡格雷对人胃肠道黏膜损害的资料报道不多。一项基于住院患者的研究，入选了2777有严重上消化道出血和5532对照患者，结果表明噻吩吡啶类抗血小板药物（如氯吡格雷、噻氯匹啶）与阿司匹林或者抗凝药相比，有相似的上消化道出血风险。

　　一项前瞻性、随机、双盲临床试验，入选了服用阿司匹林后发生上消化道事件而幽门螺旋杆菌（H.poly）阴性的病人，溃疡愈合后随机分为两组，一组患者继续服用阿司匹林并加用奥美拉唑（20毫克，1天两次），另一组换用氯吡格雷，随访12月。结果显示，阿司匹林联合奥美拉唑组与氯吡格雷组相比，再发上消化道事件的比率显著降低（0.7%对8.6%）。之后，一项设计相似的随机试验得出了相似的结论：氯吡格雷组上消化道事件的发生率为13.6%，而阿司匹林联合奥美拉唑组（20毫克，1天两次）为0%。这些研究表明对服用阿司匹林时发生上消化道事件的患者，用氯吡格雷代替阿司匹林以减少胃肠道出血的方案并不可取，并支持在继续应用阿司匹林的基础上加用质子泵抑制剂的方案。

　　相关的消化道损伤需积极预防

　　前列腺素缺失是阿司匹林及其他NSAIDs导致消化道溃疡的核心机制。有胃溃疡病史并且正在服用小剂量阿司匹林和另外一种NSAIDs的病人，加用米索前列醇可以预防溃疡再发，但由于其不良反应，该药物在临床使用并不多。此外，硫糖铝可在十二指肠溃疡部位形成溃疡黏附复合物，保护溃疡并促进愈合，硫糖铝还能抑制胃液中的胃蛋白酶活性。硫糖铝治疗和预防NSAIDs相关的十二指肠溃疡很有效，但却对NSAIDs相关的胃溃疡作用较差。

　　质子泵抑制剂可抑制胃壁细胞质子泵，因而对胃酸产生抑制作用，能够维持胃内环境平衡使得小的病变不会进展为产生症状的大病变。由健康志愿者参加的内镜研究证实，兰索拉唑和奥美拉唑都能明显减少阿司匹林（300毫克/日）所致胃及十二指肠溃疡病变的发生。

　　此外，对有胃溃疡病史的病人，在开始进行长期抗血小板治疗之前，建议其检测并根除幽门螺旋杆菌。（作者为北京同仁医院心脏中心副主任医师）

学习，谢谢了。