氨氯地平是否可用于妊娠妇女？

氨氯地平是否可用于妊娠妇女？

中国医学论坛报

第1149期 (2009-03-26) 第35卷 第12期

北京大学第三医院药剂科     孙艳萍 刘芳

    氨氯地平是目前应用非常广泛的一种钙通道阻滞剂，用于治疗高血压、慢性稳定性心绞痛及变异性心绞痛。然而，随着心血管病发病人群的年轻化，氨氯地平对妊娠是否有影响，成为临床工作中值得关注的一个问题。

    找依据

    中文药品说明书 当查阅用药的基本依据--药品说明书时，我们发现对这一问题的说明似乎存在矛盾。在苯磺酸氨氯地平的中文说明书中，"孕妇及哺乳期妇女用药"部分为：对孕妇用药缺乏相应的研究资料，但根据动物试验结果，本品只在非常必要时方可用于孕妇。

    但是，在"药理毒理"部分，其生殖毒性的说明为：大鼠（雄性大鼠交配前64天起，雌性大鼠交配前14天起）给予剂量达10 mg/（kg·d）的氨氯地平（按mg/m2换算，是人体最大推荐剂量的8倍，人体最大推荐剂量以患者体重为50 kg计算），对生殖力未见影响。

    药典 查阅2005年版药典中《临床用药须知》，氨氯地平的相关内容为：本品在孕妇中无研究，动物试验中给予10 mg/kg后，宫内死亡增加5倍，同窝崽数明显减少达50%，并延缓动物的产程。

    英文药品说明书 氨氯地平的英文说明书除了与中文说明书相同的内容包括"对大鼠生殖力未见影响"外，还注明妊娠分级为C级，"在主要的器官发生期，给予大鼠和家兔口服马来酸氨氯地平达10 mg/（kg·d），分别是人体最大推荐剂量10 mg的8倍和23倍，并未发现致畸或其他胚胎-胎仔毒性的证据。

    英文说明书还提到，"但大鼠在交配前14天及整个交配期和妊娠期接受马来酸氨氯地平[相当于氨氯地平10 mg/（kg·d）]，则胎仔数显著减少（约50%），宫内死亡率明显增加（约5~6倍）] "。此外，"在这个剂量下，马来酸氨氯地平还显示出可延长大鼠妊娠期及产程的作用"。

    寻病案

    目前，尚无关于氨氯地平对妊娠影响的临床试验。我们查到一篇病例报告，其中描述了3例相关病例。研究者观察了在妊娠期前3个月服用氨氯地平（5 mg/d）的3例妊娠妇女，其中2例的婴儿未见先天性畸形，而另1例在妊娠12周时发现胎儿死亡。

    第3例妊娠妇女在妊娠7周到12周期间服用氨氯地平，之前使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物控制血压，此外，在妊娠期还服用过劳拉西泮、硫糖铝，且偶尔饮酒。因此，无法明确这例妇女的胎儿死亡是否与妊娠期服用氨氯地平有关。

    详分析

    我们可以看出，有关氨氯地平对妊娠的影响，临床上的相关资料非常有限，目前只有动物研究资料。动物研究的生殖毒性评价一般包括生殖毒性和发育毒性。

    虽然中文说明书只详细描述了对生殖力未见影响，但得出的结论仍是"根据动物试验结果，本品只在非常必要时方可用于妊娠妇女。"英文说明书则提到在动物试验中未发现致畸或其他胚胎-胎仔毒性的证据，仅具体描述了胎仔数减少、宫内死亡增加以及妊娠期和产程延长等表现。对生殖力的影响属于生殖毒性，致畸或其他的胚胎-胎仔毒性属于发育毒性，这是两个不同的概念。

    胎仔数减少和宫内死亡增加应属于其他的胚胎-胎仔毒性，因此英文说明书中述及的动物试验未发现致畸或其他的胚胎-胎仔毒性的证据似乎欠妥。妊娠期和产程延长属于对分娩的影响，也是生殖毒性的一部分。

    下结论

    综上所述，动物试验表明，氨氯地平对生殖毒性有部分影响，因此，只在非常必要时方可将此药用于妊娠妇女，其妊娠分级为C级。

记得药化老师讲过，氨氯地平从化学结构来看，不具有易导致癌变和畸形的基团

妊娠高血压

常用于紧急降压的药物：
硝苯地平（Nifedipine）：10mg口服，60分钟后必要时再给药。
拉贝洛尔（Labetolol）：25-100mg加入5%葡萄糖20-24ml，静脉推注。15分钟后可重复。
肼苯达嗪（Hydralazine）：5mg加5%葡萄糖20ml静脉缓慢推注，每5分钟测血压一次，20分钟后，若血压仍>160/110mmHg，可重复给药5-10mg。若舒张压达90mmHg或以下则停药。

常用缓慢降压的药物：
氧希洛尔（Oxprenolol）:20-40mg,每日3次（可引起心动过缓）
阿替洛尔（Atenolol）：100mg，1次/日
长期使用β-受体阻断剂，有引起胎儿生长迟缓的可能。
甲基多巴（Methyldopa）：0.25-0.5g，3次/日
肼苯达嗪（Hydralazine）：口服25-50mg，3次/日（现已不推荐静脉注射肼苯达嗪）。
依拉地平（Isradipine）：2.5mg，2次/日
注意钙拮抗剂不能与硫酸镁合用，（潜在的协同作用可导致低血压）。

孕期不宜使用的降压药：
ACE-I：可能引起胎儿生长迟缓，羊水过少，或新生儿肾衰，亦可能引起胎儿畸形。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（AT1受体拮抗剂）：副作用同上。
利尿剂：可进一步减少血容量，使胎儿缺氧加重。先兆子痫妇女血容量减少，除非存在少尿情况，否则不宜使用利尿剂。

妊娠高血压综合征的预后：
胎儿可发生宫内生长迟缓，胎死宫内，出生时发生新生儿窒息：孕产妇可发生胎盘早期剥离导致弥漫性血管内凝血及/或急性肾功能衰竭；心衰、肺水肿；HELLP综合征（溶血性贫血，肝酶升高，血小板减少，肝包膜下出血，肝破裂），子痫抽搐后发生脑血肿，脑出血及脑疝，甚至引起孕产妇死亡。

氨氯地平对妊娠妇女缺乏相应的研究资料，一般不选择用于妊娠妇女。