中药静脉注射液用药安全隐患探讨

中药静脉注射液用药安全隐患探讨

（中药在中华民族得以繁衍生息、立于世界民族之林的漫长历程中，成为不可或缺的物质基础。  

一．中药注射液面临的危机
上世纪七十年代，人们对中药进行了一次大规模全民性的探索，积累了一些经验教训。近年来，蜂涌而至的中药注射液被注册，跟仿制药“异形品种”一起，洪水猛兽般冲击着医药市场，使其成了商业贿赂的“重灾区”。如炎琥宁生产批文为198个，其中原料药有54个，粉针剂有115个，注射液有12个、大输液有17个。生物来源的“肽”类的价格更是不菲：如一支无法标明有效成份和含量的“胎盘多肽注射液”零售价就是116元。

二．中药静脉注射液的问题根源
目前我国的静脉用中药注射液，多半是一种或几种有效成份的“混合物”，在印度、日本等国家致力于中药有效成份单质的提取、合成研究的时候，我们却低水平重复生产着提取的“总碱”、“总甙”、“水溶物”、“多肽”，或总称为“固形物”。
现阶段中药注射剂生产工艺大部分是二三十年前研制的，存在诸多问题：①有效成分大部分不清楚；②原药材产地不固定、采集时间没有规定、贮藏条件不合适、忽视炮制、药材的农药污染、从而导致注射剂的质量不稳定；③不重视工艺、质量的深入研究，只注重现有产品的仿制和改剂型，如主要成分是麝香、冰片、栀子等药物挥发油的针剂，有厂家无法仿制原研药品，就将溶液剂改成了冻干粉针剂；有的注射液只能肌注，却被改为静脉注射；有的甚至加助溶剂……④质量控制指标不成熟，多半像含量这样重要的指标居然缺乏标准，更别提特异性鉴别反应了。
我们仅简要地从有效成份的物理化学性质提取条件角度，分析其条件变化对静脉用中药注射液理化性质的巨大影响，就能知其在进入人体静脉循环后的显性与隐性的严重危害性。

三．有效成份提取条件对质量的影响简述
（一）蛋白质
它的性质：①它和酶类广泛存在于植物里，由于对其它有效成份的酶解作用和对机体具变态反应的特性，常常使其成为应该除去的杂质。 ②它由氨基酸组成，分子因碱性的氨基和酸性的羧基而具有两性；在一定酸碱条件下能析出沉淀。③它的不稳定性，可受许多理化条件影响使肽键断裂变性。④是一类分子量可以达到数百万、甚至千万以上的胶体物质。少数可以制成晶体，多数为胶体水溶液。
它的这些性质隐含了三个危险，首先是工艺任何一个环节小的疏忽，都能造成质量的不稳定。其次，不同蛋白质有不同的等电点，在没有经过正常大面积的临床试验，质量控制、试验评价手段缺失的条件下，静脉内“多肽”类要是发生了“等电”现象，形成的沉淀能给人体带来灾难性后果。第三是混合的大分子胶体物质引起过敏的机率会更大，而彻底的除去，得具备相当的工艺要求和检测手段，我们准备好了吗？

（二）        甙、醌、酯类
这是一类在植物内无处不在的化学成份，也是中药注射液最常见的有效成份。如抗菌消炎、抗原虫、抗高血压、止血、维生素P样作用、治疗冠心病、抗肿瘤……等。
它们的提取方法很多，操作也不是太困难。但是，提纯却比较复杂，原因在于：①某一种甙类在植物中含量较低；②一个植物中往往含有几个以至几十种结构相近、性质相似的甙类；③常与性质相似的皂甙等杂质混存；④因为是中性化合物，分子中无酸性或碱性基团可以利用；⑤在提取过程中，易因酸、碱或共存的酶的作用而分解变化，甚至失去药理作用。
而甙类最大的弊病，是与其共存的皂甙具有确切的溶血作用。静脉注射后造成的，是血管内溶血，轻则造成药物性黄疸，重则引起死亡。

（三）        挥发油、脂类
这是一类含抗菌、抗病毒、抑制真菌、强心、驱虫、利尿降压、抗肿瘤，有着多
种复杂成份的混合物，如莪术油就含二十多种挥发油。挥发性决定了它们：①含量容易变化；②万分之一地溶于水都会有香气；③复杂的混合成份，使它具广覆盖面、多变性。
它们的质量保证的难度与安全隐患，来自于非水溶性和可以被吸附的性质。首先，中药既含有挥发油、脂类，又含有其它成份，往往是哪个成份有效尚不清楚；其次，在制备中药针剂时，为了改善澄明度，需要在灌封前经过热处理与活性炭脱色，如果有效成份是脂或挥发油类，就得在这些处理后加入；最后，它们难溶于水，制备针剂时，要么是极低浓度、要么必须加助溶剂，在现有的三种助溶剂里，盐类因其具盐析性质肯定不适用；酰胺类因助溶能力限制也不适用；唯有用含有较多亲核氧原子机时具有形成氢键的条件的高分子化合物。可是，这类物质，容易和药物和有效成份形成络合物，同时也存在着溶血的危险。

（四）        生物碱
这是一类人类分离应用最早、工艺最成熟的重要有效成份。但这类药面临的问题是它的溶解度，依赖于pH。

四．中药静脉注射液的危险性
人体血液循环是一个封闭系统，最大的一个排泄出口，只有肾脏。而肾脏具排泄功能的肾小球是半透膜，所有超过一定半径的微粒是无法通过的。故静脉给药在所有的给药方式中，是危险性最大、隐患最多，本应该不能轻易使用的一种方法。对药物质量、给药条件要求也是最高的。

从中药注射液有效成份的提取工艺里，我们看到的是：
第一，注射液物理性质，比如“澄明度”、“溶解度”，只能是外观指标。“异物”的存在与否、存在的数量、其半径大小，都是有条件的，在体外，我们可以调节，例如在PH小于7，或大于7时，它是澄明、溶解、无异物状态。关键是，人体血液PH等内环境却是相对一定的。

当一个在PH4时是澄明的药物静脉给药后，溶解的外环境改变了，它会析出，成絮状物、或成为不溶性、不吸收、不分解的结晶。在人体血液循环的系统里，运动、聚合、解离着，造成血管狭窄，以至阻塞，引起中风猝死或成为“植物人”。
第二，中药化学提纯作为科学研究的方法，对精微科学的认识不仅必要，而且关系到世人对中药的信任和避免三十多年来我国对中药的研究成果毁于一旦。但是如果以商品开发为其研究方法，其弱点浅而易见：

㈠ 人类对有效成分的认识是一个逐步深化的过程。药物化学的历史表明，通常，当以为发现了的中药有效成分，实际上只是有效成分之一。
如丹参注射液第一个定量指标是丹参酮，这是由于丹参酮容易提纯，首先制出了标准品。实验表明，丹参酮对于心血管病的作用是缓慢的，远不如结构为二羟基苯甲醛的原儿茶醛指标与疗效的关联大。但是人工合成的原儿茶醛，其效果并不理想。而在临床实践中，丹参提取物原儿茶醛含量越高效果越好。于是研究向前深入，进一步发现理化性质与原儿茶醛相近的丹参酚酸类是更重要的有效成分。

㈡ 在混合物中，有已知的有效成分，也有未知的可能有效的成分。药物化学的历史实践一再证明，那部分未知的成分常常是有效成分。天然鱼腥草至少含有48种成分，哪些是抗菌的？哪些是调节免疫力的？分得并不清楚。这样对药品成分的定量、定性不清楚，是所有中药注射液普遍存在的问题。

㈢ 中药本身就是一个微型的复方制剂。它的功效常常不只是来源于某种或某类化学成分，而是几类化学成分都起作用，但有主次。比如银杏叶提取物对心脑血管都有良好作用，早先一直以黄酮定量，但那三种黄酮甙元并不是银杏叶特有的，在其它植物中也存在。尽管它们也确有心血管方面的功效，但不能说明其的特殊功效。将其中的银杏内酯萃取出去后，就失去了脑血管作用，降低了心血管作用，这证明银杏内酯是更本质的有效成分。但是，纯内酯注射液临床验证结果很不理想，远不及混合物针剂。

㈣ 中药研究的高成本，很容易受到质量得不到确保、成本低、商业操作空间大的“生产”冲击；但是，不深化科学研究，就难以与现代药物科学接轨，定量指标难以过硬；有效成份不确切、质量控制与监督手段缺失、重金属容易超出学术界公认指标，难以走向世界。
㈤ 现在，所有新药用于人体，实质上是一次大型实验。这种做法，有悖科学伦理。药学历史上这样的例子俯拾即是，每个成功的药品，无一不是经过严格的程序、科学的态度、凭着对生命的敬畏，在千千万万药品中筛选出来的。

五．中药开发的出路
同时，我们也要看到中医药走向国际的势头强劲，世界中医药学会联合会副主席兼秘书长李振吉教授说“据我考察了解，在欧洲包括法国、德国、西班牙、意大利和荷兰，大约每15000人中就有１家中医或针灸诊所”，“有两个明显的事实：一是在其他国家卫生部与我国卫生部之间签订的卫生协议中，已有７０多个国家的协议涉及到中医药的内容，此外有２０多个国家的政府直接与我国国家中医药管理局签订了中医药合作协议；二是现在有多个国家已经开始对中医药进行立法并严格管理”。

目前，业内人士提出：
㈠ 建立中药药材生产基地。七十年代我经历过两件事：一件是吉林药检所对北方产的黄芩属的黄花黄芩（Scutellaria visciduia）的根进行了分离提取，并经熔点测定、纸层析、紫外、红外分析，证明含有大量黄芩甙，纯品收率达5%。其实，它并不是巿面上中药常用的黄芩(Scutellaria  baicalensis)；另一件事，是学校从1971年7月起，对本院药草园栽培的四个品种的蛔蒿花蕾进行山道年的含量测定，并将分析结果绘制成“山道年含量——采收期”曲线，经过几年对有效成份在植株生长过程中含量变化动态，以确定合理采收期，结果是，以III号蛔蒿含量最高，峰值在8月25日——9月5日之间。

㈡ 利用现代色谱、光谱、波谱、质谱等仪器，结合化学计量学等其他学科分析取得物质群指纹图谱，实现对物质群整体的控制，着重对其中活性成分的含量进行测定。

㈢ 建立多指标含量测定。现行中药注射剂质量标准的安全性药理实验中的热源、溶血均不能反映致敏原。就是异常毒性实验，也只是一次性注射一定剂量的药并观察一段时间，不能反映药物致敏性。所以，对于免皮试的、处方复杂的中药注射剂，将动物致敏试验列入质量标准是非常必要的。

㈣ 引进新技术、新方法（如近红外光谱模型的建立）。探讨对中药注射剂生产全过程进行在线、实时监控的可能性，以改变以往只能针对生产过程中某个点进行质量控制，从而实现从药材、半成品到最终产品的全过程的质量控制。

㈤ 完善中药材质量评价体系。建立符合中药注射剂安全性、有效性、质量可控性、药物经济学评价的技术标准，这样才能从根本上解决问题。

㈥ 跟所有药品一样，给药方式积极推荐尽量口服。即便是实验条件下证明了安全的静脉用药，也会因为复杂的静脉内条件与伍用药品的性质而发生变化，这些变化往往正是隐患。

参考文献：
1．《中草药成分化学》：林启寿，科学出版社
2．.《生物药剂学和临床药代动力学》：S•尼兹
3.《中草药化学》：沈阳药科大
4.《药品不良反应防护》：于星、唐荣福、王卫星、靳桂明

好帖子 学习了 谢谢

归纳很好,有借鉴

谢谢分享

我们医院根据中医药管理局的要求，制定了中药注射剂的使用及保管措施，尽量减少使用中的不良反应，把这个再让大家学习一下

中药注射剂与葡萄糖配伍后，糖尿病人临床总加4u的胰岛素，我与各个医生沟通，他们怕输完液病人看血糖高就叫，我说中药注射剂是成分说不清的，你们要冒风险，出了事，说明书保护不了咱们医生啊！孰重孰轻医生只是没遇到事啊！

我们单位也有中药注射剂用葡萄糖溶解后直接加胰岛素的情况，看来问题不只是一家医院有