作用于传出神经末梢部位的药物

作用于传出神经末梢部位的药物
传出神经包括支配内脏活动的植物神经和支配骨骼肌活动的运动神经。
植物神经又分为交感神经和副交感神经。又有节前纤维和节后纤维之分。
神经元和效应器细胞之间的衔接处称为突触。神经冲动的突触传递是依靠化学递质来实现的。
传出神经按化学递质又可分为胆碱能神经和肾上腺素能神经。前者兴奋时神经末梢释放乙酰胆碱(ACTH)；后者兴奋时神经末梢释放去甲肾上腺素(NA,NE)和少量肾上腺素(E)。
能选择性地与乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体。又分为毒蕈碱(Muscarine,M)型受体和烟碱(Nicotine,N)型受体。
M型受体兴奋时，产生心血管抑制、平滑肌兴奋、腺体分泌增加、瞳孔缩小等作用。
N型受体又分为N1受体(植物神经节、肾上腺髓质)和N2受体(骨骼肌)。N1受体兴奋时，表现为交感神经节和副交感神经节兴奋；N2受体兴奋时，骨骼肌收缩有力、肌震颤、呼吸肌麻痹、呼吸困难等。
能选择性地与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体。又分为肾上腺素受体和-肾上腺素受体。
受体又分为1(在突触后膜)受体和2受体(主要在突触前膜)。1受体兴奋时，主要表现皮肤粘膜、内脏血管收缩、血压升高、胃肠道及膀胱括约肌收缩、胃肠道平滑肌松驰、瞳孔扩大等效应；2受体兴奋时，抑制神经末梢去甲肾上腺素的释放，起调节作用。
外周受体兴奋时，心率加快，传导加速，心肌收缩力加强、耗氧增加，冠脉和骨骼肌血管扩张，支气管、胃肠道、胆道、膀胱等平滑肌血管扩张，肌糖原和脂肪分解增加等。当突触间隙递质浓度低时，NA兴奋突触前膜的受体，反馈性使NA释放增加。
一、拟胆碱药：ACTH是胆碱能神经元生物合成的递质，储存在胆碱能神经末梢的囊泡内，当神经冲动到达时，ACTH以胞裂外排方式释放，作用于M受体和N受体而产生作用，释放后数毫秒内ACTH即被胆碱酯酶水解失效，故作用很短暂。
(一)直接兴奋M受体的拟胆碱药：
1、毛果芸香碱(匹罗卡品)Pilocarpine：直接与胆碱能神经节后纤维M受体结合，产生M样作用。由于吸收后副作用较多，毒性较大，临床上限用于滴眼作缩瞳药，用于青光眼；此外还可用于拮抗阿托品中毒。
2、青光安(碘化三甲糖铵)Furtrimethonium Iodide：作用与毛果芸香碱相似。
(二)抗胆碱酯酶药：
1、毒扁豆碱(依色林)Physostigmine,Eserine：可逆性抑制胆碱酯酶活性，使ACTH堆积，增强M、N样作用。用于治疗青光眼、中麻催醒及阿托品中毒等。过量易引起“胆碱能危象”。
2、新斯的明(普洛色林)Neostigmine,Proserin：为季铵盐，难通过BBB，故无中枢副作用。本品对骨骼肌N2受体还有直接兴奋作用，并能促进运动神经末梢释放ACTH，对骨骼肌兴奋作用特别强大，常用于治疗重症肌无力、术后腹胀或尿潴留、阵发性室上性心动过速、青光眼、半身不遂、耳鸣、耳聋耳病性眩晕、蛇咬麻痹及箭毒中毒等。
3、吡啶斯的明(吡斯的明)Pyridostigmine：作用与新斯大林的明相似，但作用较弱而持久，毒性较低，不易发生“胆碱能危象”。用于治疗重症肌力、术后腹胀及尿潴留等。
4、加兰他敏(强肌片、尼瓦林)Galamthamine,Karantonin,Nivalin：可透过BBB，故对中枢作用较强，毒性较新斯的明弱40～60倍。主要用于多发性神经炎、脊神经根炎、进行性肌营养不良等。
5、难逆性胆碱酯酶抑制药：主要为有机磷酸酯类。如沙林、塔崩、梭曼、甲拌磷、对硫磷、内吸磷、敌敌畏、乐果、敌百虫、氯硫磷、皮蝇磷、马拉硫磷等。
作用原理：通过共价键与胆碱酯酶牢固地结合，形成不易恢复活性磷化胆碱酯酶，使酶失去活性，ACTH大量蓄积，产生M、N样及中枢神经系统中毒症状。
M样作用表现：恶心、呕吐、腹痛腹泻、呼吸困难、缩瞳、视物模糊、流涎流泪、出汗、心动过缓、血压下降等，严重时大小便失禁。 N样作用表现：肌震颤抽搐、瘫痪、呼吸困难、紫绀等。中枢神经系统症状：兴奋、躁动不安、谵语、昏迷呼吸中枢麻痹等。 有机磷中毒的轻至重，以M样至中枢症状为表现顺序。
中毒解救：用药有：(1)M受体阻断药：轻度中毒时，可用阿托品、东莨菪碱等，东莨菪碱优点较阿托品多；中重度中毒时应与胆碱酯酶复活剂合用。(2)胆碱酯酶复活剂：碘解磷定、氯磷定、双复磷等，它们与有机磷酸酯类有强大的亲和力，可结合成无毒的化合物从肾脏排出，作用缓慢但能根治。
中毒解救的原则：(1)洗胃：针对口服中毒者，碱性溶液(碳酸氢钠、肥皂水)可破坏有机磷酸酯类，使之失去毒性。但敌百虫会转变为毒性更强的敌敌畏，应用清水或淡盐水洗胃。(2)静脉大量推注阿托品：应争取在最短时间内达到“阿托品化”(即瞳孔扩大、面色潮红、皮肤温暖干燥、腺体分泌减少、肺部湿罗音显著减少或消失、意识障碍减轻或昏迷开始苏醒、轻度烦躁等)，一般轻度中毒：每隔30分钟静推阿托品1～2mg；中度中毒：第1次静推5～10mg，以后每隔15～30分钟2～5mg；重度中毒：第1次静推阿托品10～30mg，以后每隔10～15分钟5～10mg，直到阿托品化后减少剂量维持3～7天。(3)及早给予胆碱酯酶复活剂：中毒已久的“老化”胆碱酯酶较难恢复，须等到新生胆碱酯酶的产生，机体才能恢复水解ACTH的功能。碘解磷定、氯磷定等对乐果无效，因乐果是一种磷酰胺类，抢救以阿托品为主，乐果中毒者在好转后，又能在3～4天后突然恶化而死亡，可能是乐果在体内氧化而毒性加大所致，故好转后应继续观察几天。此外，胆碱酯酶复活剂剂量过大时均可抑制胆碱酯酶和引起神经肌肉传导阻滞，加重有机磷酯类中毒程度。(4)如发生惊厥，可静注巴比妥类或安全。(5)严重中毒病例须作人工呼吸和维持呼吸道通畅。(6)阿托品能使逼尿肌松驰，引起尿潴留，故导尿保留5～6天。(7)注意预防反复问题，特别是乐果重度中毒者；阿托品化后开始减量幅度不宜过大，维持3～7天为宜。 (8)毒鼠药磷化锌是无机磷化合物，其毒理不是抑制胆碱酯酶，故用碘解磷定或阿托品解救无效。
[胆碱酯酶复活剂]
1、碘解磷定(解磷定，派姆)Pyraloxime Methiodide,PAM-I：与有机磷酯类亲和力非常强大，属季铵类，不易通过BBB，体内消除快，须多次重复给药，对乐果、二嗪农、甲氟磷、丙胺氟磷及八甲磷等几乎无效。
2、氯磷定(氯化派姆)Pyraloxime Methylchloride,PAM-CI：作用与碘解磷定相似，但作用强、快，刺激性小，水溶性大，可与碱性药物混合或同时注射，为胆碱酯复活剂中的首选药。
3、双复磷Toxogonine,DMO4：作用比碘解磷定和氯磷定强，作用持久，脂溶性高，易通过BBB，刺激性小，用于有机磷急性中毒，但不良应较多，毒性大，临床已少用。
二、抗胆碱药：
(一)M受体阻断药(解痉药)：
1、阿托品Atropine：阻断ACTH与M受体结合，出现与与M受体兴奋相反的作用。可用于治疗各种内脏绞痛，治疗流涎症、盗汗症，作为麻醉前用药，用于眼科检查和治疗虹膜炎等，用于锑剂中毒所致急性心源性脑缺血综合症(阿-斯综合症)，治疗严重感染所引起的中毒性休克。
2、东莨菪碱Scopolamine,Hyoscine：作用与阿托品相似，唯对腺体和眼平滑肌作用较强，且对中枢有明显抑制作用。一般用于中药麻醉、抗晕动病、震颤麻痹、抗休克麻醉、有机磷中毒、支气管哮喘、乙脑呼吸衰竭抢救、顽固性疼痛、精神病等。
3、山莨菪碱(654-2)Anisodamine：为唐古特山莨菪中提得(654)，合成品为654-2。作用似阿托品，不易透过BBB，中枢作用弱，毒性和副作用较轻。用于感染中毒性休克、血管神经性头痛、三叉神经痛、神经性皮炎、内脏绞痛、眼底疾病、眩晕病(含美尼尔氏综合症等，有效率97%)、牛皮癣(有效率80%)等。
4、后马托品Homatropine,Mespine：散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱而短，用于眼底检查、验光和结膜炎治疗。青光眼者忌用。
(二)骨骼肌松驰药：
1、非去极化型肌松药：如氯化筒箭毒碱(筒箭毒碱)Tubocurarine Chloride,Tubearine，能和ACTH竞争性地与运动终板膜上的N2胆碱受体结合，而阴断ACTH去极化作用，而使骨骼肌松驰。此类药特点：(1)同类肌松药间有相加作用；(2)氨基糖甙类可络合Ca2+阻碍运动神经末梢ACTH的释放，产生非去化肌松作用，而加强非去极化药的作用，不宜并用；(3)与抗胆碱酯酶药有拮抗作用，此类药过量中毒时，可用适量新斯的明或腾喜龙解救；(4)兼有神经节阻断作用和释放组织胺作用，可使血压下降、心率减慢。应用注意点：(1)有麻痹呼吸肌的危险，应事先备好急救器材。(2)严格控制用量，小心掌握药物作用顺序。(3)氨基甙类、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、心得安等具有神经肌肉阻滞作用的，安定、利眠宁及眠尔通等具有中枢性肌松作用的，并用时有引起呼吸麻痹危险，不宜并用。(4)除氧化亚氮外，大多数全麻药并用肌松药时，两者剂量都可减少。(5)与巴比妥类并用时，呼吸抑制可能加剧，应注意用法及掌握剂量。(6)大量反复使用琥珀酰胆碱可增加对筒箭毒碱敏感性；先用筒箭毒碱可减弱琥珀酰胆碱作用，不宜并用。(7)重症肌无力、支气管哮喘、严重休克等忌用；10岁以下儿童对本品敏感性高，慎用或不用。
2、其它非去极化型肌松药：三碘季胺酚(弛肌碘)Gallamine Triethiodide、汉肌松(碘化二甲基汉防已甲素)Metetrandrine Iodide、肌安松(帕拉米翁)Paramyon等。
3、去极化型肌松药：如氯化琥珀酰胆碱(司可林)Succinylcholine Chloride,Scoline，与运动终板膜上的N2胆碱受体结合，产生与ACTH相似而更为持久的去极化作用，使不能复极化，使骨骼肌先兴奋(肌束震颤)后麻痹松驰。不良反应及注意点：(1)肌束颤动可损伤肌梭，引起肌肉酸痛，一般3～5天自愈；(2)有短暂心搏徐缓、心律失常劳甚至停搏，麻醉前需用阿托品，用前备好人工呼吸及其它抢救器材；(3)中毒忌用新斯的明解救，因其不减弱反而加强之；(4)忌与氟烷合用；禁与卡那霉素及多粘菌素并用；(5)清醒患者忌用，一般继硫喷妥钠静注后给药；(6)有升血钾作用，大面积烧伤、严重损伤、偏瘫、脑血管意外等可能血钾较高的患者、青光眼、视网膜剥离、晶体摘除术、长期卧床不起者等忌用；严重肝功能不全、营养不良、电解质率乱者慎用。非去极化型阻滞剂可抑制细胞内钾离子外流，使用少量筒箭毒碱可拮抗血钾升高作用。
三、拟肾上腺素药：
神经系统内的单胺类物质有：NA、E、多巴胺、5-HT及组织胺等。NA、E、多巴胺等具有邻苯二酚(儿茶酚Catechol)结构，称为儿茶酚胺(Catecholamine,CA)，基本结构为苯乙胺。
(一)作用于受体的药物：
1、肾上腺素(副肾素)：Adrenaline,Epinephrine,E：由肾上腺髓质嗜铬细胞释放。肾上腺髓质N1受体受交感神经节前纤维支配，交感神经节前纤维兴奋时，节后纤维主要释放NA和少量E；N1受体亦兴奋，主要释放E。其制剂为家畜肾上腺中提取或人工合成。血中易被儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)和线粒体中的单胺氧化酶(MAO)破坏，作用短暂。
[作用]：(1)心肌兴奋作用：兴奋1-受体能提高心肌兴奋性，加强心肌收缩力，加快心率，加速传导，增加心输出量；并能扩张冠脉，改善心肌供血。为临床常用强心剂。
(2)对血管及血压的影响：不同部位作用不同。-受体占优部位收缩，如皮肤、粘膜、内脏等，对脑、肺血管收缩作用弱，可因血压升高而被动地扩张；2-受体占优部位扩张，如骨骼肌和冠脉。高浓度时-作用占优，收缩压舒张压均升高；低浓度时2-作用占优，舒张压不变或下降；静注NA后血压急剧上升继而迅速下降至原水平以下，称为继发性血压下降。在-受体阻断剂作用下，其升压作用可被翻转成降压，称为“肾上腺素的翻转作用”。
(3)松驰支气管平滑肌作用：兴奋支气管平滑肌2-受体，激活腺苷酸环化酶，催化cAMP合成，cAMP水平提高对支气管平滑肌有稳定膜电位扩张支气管作用。同时稳定肥大细胞和嗜碱细胞膜，抑制组织胺、慢反应物质等过敏介质的释放，利于减轻支气管痉挛和粘膜的充血水肿。
(4)促进代谢：2-作用促进糖原分解，血糖升高；1-作用促进脂肪分解，增加血中游离脂肪酸；提高基础代谢率，使细胞耗氧量增加。
[用途]：一般用于心跳骤停复苏、过敏性休克、支气管哮喘急性发作、局部止血、与局麻药合用、开角型青光眼等。
[应用注意点]： (1)严格掌握用量用法；药液变色不宜用；术后可能产生继发性出血；(2)局部应用时，应注意防止因血管收缩使末梢循环不良而造成伤口难愈或坏死；(3)不宜作为升压常规药；(4)心脏病、糖尿病、高血压、甲亢、闭角型青光眼及应用洋地黄、锑剂时忌用。
2、麻黄碱(麻黄素)Ephedrine：作用与NA相似，并有如下特点：外周作用弱；作用缓慢而持久；扩血管作用弱；中枢作用较强；口服有效；易出现快速耐受性。[用途]：用于支气管哮喘的预防和轻度发作；治疗鼻粘膜充血；治疗荨麻症及催眠药中毒；和异丙嗪合用对晕动病有特效。
(二)主要作用于受体的药物(升压药)：
1、去甲肾上腺素(正肾，去甲肾)Noradrenaline,Norepinephrine,NA,NE：为肾上腺素能神经末梢释放的主要递质。NA合成后贮于囊泡中，神经冲动到达时，即从囊泡中释放至突触间隙，少部分一受体结合产生效应，绝大部分(75%～90%)被突触前膜再摄取储存，一小部分被COMT和MAO氧化破坏。药用都为合成品。
[作用]：作用强而-作用较弱。(1)收缩血管：除冠脉(2)外，对全身各部小动脉小静脉收缩作用强烈，外周阻力明显增加，舒张压升高；其升压作用不会被阻断剂翻转，为临床常用升压药。(2)兴奋心肌：1-作用较弱，心率失常少见为其优点。因血压升高反射性兴奋迷走神经而减慢心率，作用超过其加快心率作用，但大剂量也可引起心动过速等心率失常。
[用途]：主要用于各种血管扩张性休克和低血压；治疗胃出血等。
2、其它作用于受体的药物：间羟胺(阿拉明)Metaraminol,Aramine、去氧肾上腺素(苯肾上腺素，新福林)Neosynephrine,Phenylephrine、甲氧明(甲氧胺，美速克新命)Methoxamine。
(三)主要作用于受体的药物：
1、异丙肾上腺素(异内肾，喘息定，治喘灵)Isoprenaline,Isoprin,IPA：为人工合成的盐酸盐或硫酸盐。本品在胃肠内易被硫酸酶代谢破坏成无活性的醚性硫酸盐，故口服无效，但舌下含化作用迅速，吸收后迅速被COMT及MAO代谢破坏，作用时间短。
[作用]：为强效-受体兴奋药，为E的2～10倍，无作用。可兴奋心肌(1)、扩张血管(2)、松驰支气管(2)、促进脂肪(1)和糖原(2)分解，使组织耗氧量增加。
[用途]：一般用于支气管哮喘急性发作、中毒性休克(微循环痉挛期)、心跳骤停复苏(锑中毒、溺水等)、窦性心动过缓和房室传导阻滞(Ⅱ、Ⅲ度)等。
2、美芬丁胺(恢压敏，甲苯丁胺)Mephentermine,Wyamine：能促进神经末梢释放去甲肾上腺素，还能直接兴奋受体，以作用为主。一般用于伴有心力减弱的休克及低血压伴有尿少患者。大剂量时可引起中枢兴奋、精神异常(哭笑)甚至惊厥等。
(四)主要作用于多巴胺受体的药物：
1、多巴胺(3-羟酪胺)Dopamine：与多巴胺受体作用产生多巴胺作用，也具有作用(次之)和作用。
(1)兴奋心肌(1)：作用温和，优点是很少引起心律失常；
(2)对血管作用：收缩皮肤、粘膜和骨骼肌血管(作用)，扩张脑、心、肾、肝、肠血管(多巴胺受体作用)，从而使全身血液重新分配，改善内脏器官微循环，使供血供氧增加，这是多巴胺的作用特点，也是其抗休克的重要依据。
(3)对血压心率的影响：小剂量时对多巴胺受体极为敏感，称为“多巴胺能效应”，使血管舒张作用大于收缩作用，心率不变或稍快，尿量增加。大剂量时作用较强，作用反之。
一般用于抗休克(可作中毒性休克、心源性休克首选)、急性肾功能衰竭、中枢抑制药中毒的急救。用于休克时须补足血容量。
四、抗肾上腺素药
能与肾上腺素能神经递质或拟肾上腺素药争夺受体，阻止它们与受体结合，而产生阻断效应。
(一)受体阻断药：
1、酚妥拉明(苄胺唑啉，立其丁)Phentolamine：(1)受体阻断作用：使血管扩张、外周阻力降低，血压下降，改善微循环。作用弱而短，还有直接扩血管作用。(2)1受体兴奋作用：血压下降可反射性兴奋交感神经，间接兴奋心肌，加强心肌收缩力，加快心率，加速传导，增加心输出量，还有直接兴奋心肌1受体作用，故其降压作用较弱。(3)还有拟胆碱作用使胃肠道平滑肌兴奋；有组织胺样作用使胃酸分泌增加。 一般用于治疗血管痉挛性疾病、中毒性休克、嗜铬细胞瘤诊断试验及其所致的高血压危象、充血性心力衰竭、急性心肌梗死、哮喘及阻塞性肺气肿等。
[不良反应]：体位性低血压、心动过速等。
2、其它受体阻断药：妥拉苏林(苄唑啉)Tolazoline,Priscoline、酚苄明(苯妥胺，双苄胺)Phenoxybenamine,Dibenzyline、氢化麦角碱(海得琴)Hydergine等。
(二)-受体阻断药：
以心得安为代表，还有心得平、心得舒、心得静、醋丁酰心安、氨酰心安、美多心安、胺甲苯心胺等。它们能竞争性地与受体结合，从而阻断肾上腺素能神经递质(NA等)和拟肾上腺素药的-作用，如下表：
受体        兴奋效应        阻断效应(-受体阻断药)
1        心力加强        心力减弱
        心率加快        心率减慢
        传导加速        传导减慢
        胃肠道平滑肌松驰        胃肠道平滑肌收缩(恶心、呕吐、腹泻)
        脂肪分解增加        脂肪分解减少
2        支气管平滑肌松驰        支气管平滑肌收缩(哮喘、呼吸困难)
        子宫平滑肌松驰        子宫平滑肌收缩
        肝、肾、冠脉、骨骼肌血管扩张        肝、肾、冠脉、骨骼肌血管收缩(手足厥冷等)
        骨骼肌震颤        骨骼肌无力(乏力)
        糖原分解增加、血糖升高        糖无分解减少、低血糖反应
        肾素分泌增加        肾素分泌减少
除受体阻断作用外，还有膜稳定作用，亦称为奎尼丁样作用、膜抑制作用或局麻作用。这是由于降低了神经或心肌细胞膜对Na+、K+、Ca2+等阳离子的通透性所致。有些药物还有“内在拟交感活性”，即在起阻断1作用的同时，本身仍能产生较弱的1受体兴奋作用。有“内在拟交感活性”的药物有：心得静、心得平、心得舒、醋丁酰心安等。
本类药主要用于：抗心率失常、心绞痛和高血压等。久用突然停药会引起“反跳”。