2007年美国慢性乙型肝炎诊治推荐意见简介

                           


美国《肝脏病学》杂志于2007年2月刊登了由Anna S.F.Lok和Brian J.McMahon共同执笔的美国肝病学会（AASLD）慢性乙型肝炎临床实践指南。现将推荐的建议及部分重要的图表，简介如下。建议按照依据的证据循证质量分级标准进行评估（括号内斜体罗马数字表示循证证据级别）。

一、需要筛检HBV感染者的建议
下列人员应作HBV筛检：出生于高发区的人，男性同性恋者，静脉药瘾者，血液透析患者，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者，孕妇，HBV感染者的家属、共同居住者或与HBV感染者有性接触者。应检测HBsAg和抗-HBs, 若阴性应注射乙型肝炎疫苗。（Ⅰ）


二、慢性HBV感染者的咨询及预防传播HBV的建议
1. 携带者（定义为HBsAg阳性超过6个月，译者注）应咨询预防HBV传染的相关内容。（Ⅲ）
2. 携带者的性接触成员，其血清HBV检查阴性者，应注射乙型肝炎疫苗。（Ⅲ）
3. 母亲为HBV感染者的新生儿分娩时应注射乙型肝炎免疫球蛋白，并完成乙型肝炎疫苗免疫接种。（Ⅰ）
4. HBV感染的高危人群如HBsAg阳性母亲的婴儿、医务人员、血液透析患者，携带者的性伙伴应当检测对疫苗的应答反应。（Ⅲ）
HBsAg阳性母亲的婴儿应在9个月龄及15个月龄检测疫苗的应答反应，其他人员在注射最后一针后1～2个月内检测。（Ⅲ）慢性血液透析患者建议每年检测疫苗的应答反应。（Ⅲ）
5. HBV携带者应戒酒或少量饮酒。（Ⅲ）
6. 仅抗-HBc阳性者及HBV低发区无HBV感染危险因素的人群应注射全系列乙型肝炎疫苗。（Ⅱ－1）


三、慢性HBV感染者初期评估的建议
1. 新近诊断为慢性HBV感染者的初期评估包括病史，查体和实验室检查。（Ⅲ）
2. 所有对甲型肝炎无免疫力的慢性HBV感染者均应接受2针甲型肝炎疫苗，2针间隔6～18个月。（Ⅱ－3）


四、对慢性HBV感染患者进行监测的建议
1. 符合慢性乙型肝炎标准的HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者应进行治疗评估。（Ⅰ）
2. HBeAg阳性患者：HBeAg阳性，ALT持续正常者，每3～6个月检查ALT。当ALT升高后，ALT和HBV DNA应更频繁的检查。HBeAg每6～12个月检查1次。（Ⅲ）
HBeAg持续阳性，HBV DNA>20000IU/ml，ALT升高1～2ULN者在ALT升高3～6个月后，或HBeAg持续阳性，HBV DNA>20000IU/ml，40岁以上者，应考虑肝活检。如果病理为中/重度炎症或明显纤维化应考虑治疗。（Ⅲ）
HBeAg持续阳性，HBV DNA>20000IU/ml，在ALT>2×ULN 3～6个月后应考虑治疗。（Ⅲ）
3. HBeAg阴性患者：HBeAg阴性，ALT正常，HBV DNA<2000IU/ml者，在明确其为“非活动性携带状态”后的第一年每3个月查ALT，以后每6～12个月检查。（Ⅲ）
ALT或AST升高时应更频繁的检查HBV DNA。（Ⅲ）


五、HCC筛查建议
1. HBV携带者发生HCC的高危因素有：亚洲人，年龄男性>40岁，女性>50岁，有肝硬化，有HCC家族史，非洲人年龄>20岁，及所有40岁以上ALT持续或间断升高，和（或）HBV DNA>2000IU/ml者，应每6～12个月行超声检查。（Ⅱ－2）
2. HCC高危的HBV携带者生活在无超声设备的地方，应定期检查AFP。（Ⅱ－2）


六、慢性乙型肝炎的治疗建议
慢性乙型肝炎治疗目的是获得持续抑制HBV复制和缓解肝脏病变。最终目的是阻止肝硬化、肝衰竭和原发性肝癌。
HBeAg阳性/阴性慢性乙型肝炎初治患者抗病毒治疗应答情况，根据肌酐清除率调整成人核苷类药物的剂量，已获准治疗慢性乙型肝炎药物比较，慢性乙型肝炎治疗建议，抗病毒耐药HBV的处理如下。
1. HBeAg阳性的慢性乙型肝炎
a. ALT大于正常值上限2倍或肝脏活体组织检查为中/重度肝炎，及HBV DNA>20000IU/ml：应考虑治疗。（Ⅰ）
代偿期肝病患者应在3～6个月后再决定是否治疗，因为HBeAg有可能出现自发血清转换。（Ⅱ－2）
ALT反弹伴黄疸者，应立即治疗。（Ⅲ）
初治药物可选用已批准的6种药物的任何一种，但聚乙二醇化干扰素（PegIFN），阿德福韦或恩替卡韦更佳。（Ⅰ）
b. ALT持续正常或轻微升高（<2×ULN）：一般不作治疗。（Ⅰ）
对ALT有波动或轻微升高尤其年龄超过40岁者，应考虑肝脏活体组织检查。（Ⅰ）
如果肝脏活体组织检查有中或重度坏死炎症或明显纤维化，则开始治疗。（Ⅰ）
c. ALT大于正常值上限2倍的儿童：如果ALT持续升高超过6个月，应当考虑治疗。（Ⅰ）
初始治疗可用IFNα和拉米夫定。（Ⅰ）
2. HBeAg阴性的慢性乙型肝炎（血清HBV DNA>20000IU/ml，ALT>2×ULN），应考虑治疗。（Ⅰ）
HBeAg阴性，HBV DNA低水平者（2000～20000IU/ml），ALT接近正常或轻度升高者应做肝脏活体组织检查。（Ⅱ－2）
肝脏活体组织检查示中／重度炎症或明显纤维化，应开始治疗。（Ⅰ）
初治药物可选用已批准的6种药物的任何1种，但考虑其需要长期治疗，故以PegIFN，阿德福韦或恩替卡韦更佳（PegIFN，阿德福韦，恩替卡韦或替比夫定－Ⅰ，IFN－α和拉米夫定－Ⅱ）。
3. 对IFN－α（普通或聚乙二醇化）无应答的患者，如果符合上述标准者可考虑核苷类似物治疗。（Ⅰ）

4. 未能获得初期治疗的患者，如核苷类药物治疗至少6个月后，HBV DNA下降<2log，应更换另一种药物治疗。（Ⅲ）

5. 核苷类药物治疗期间，发生病毒突破感染者。
应确定患者的依从性，在患者已长期停药后恢复治疗。（Ⅲ）
如果有可能区分初期无应答或突破感染，应作抗病毒耐药变异的确认试验。以确定是否存在多重耐药（此类患者已接受一种以上的核苷类药物的治疗）。（Ⅲ）
所有病毒反弹者，应考虑补救治疗。（Ⅱ－2）
对乙型肝炎治疗无明显适应证及一直为代偿性肝病的患者，可考虑停药，但需要监控。如果出现重度的肝炎复发，应进行再治疗。（Ⅲ）

6. 拉米夫定（或替比夫定）耐药HBV患者的治疗：
a. 如果用阿德福韦、拉米夫定（或替比夫定）应无限期使用，以减少转换期肝炎的复发并减少随之而发生的阿德福韦耐药的危险。（拉米夫定耐药HBV－Ⅱ－3，替比夫定耐药HBV－Ⅲ）
b. 如果用恩替卡韦，拉米夫定或替比夫定应停药，因为拉米夫定（或替比夫定）耐药变异的继续出现增加了恩替卡韦耐药的危险。（拉米夫定耐药HBV－Ⅱ－3，替比夫定耐药HBV－Ⅲ）

7. 阿德福韦耐药HBV患者的治疗：
a. 对未曾用过核苷类药物治疗的患者，可加拉米夫定或恩替卡韦。（Ⅲ）
b. 对曾出现拉米夫定耐药后改换阿德福韦停用拉米夫定治疗的患者，可用拉米夫定，但应答的持久性不明。并有报道可再次出现拉米夫定的耐药。（Ⅱ－2）

8. 恩替卡韦耐药HBV患者的治疗：可用阿德福韦，体外试验表明其对恩替卡韦耐药HBV有活性，但缺少临床数据。（Ⅱ－3）

9. 代偿期肝硬化患者，ALT>2ULN，HBV DNA>2000IU/ml并ALT正常或轻度升高者，应考虑治疗。（Ⅱ－3）
代偿期肝硬化患者最好用核苷类药物治疗。因为干扰素相关的肝炎复发有肝功失代偿的危险。考虑需要长期治疗，阿德福韦或恩替卡韦更佳。（Ⅱ－3）

10.失代偿期肝硬化患者应立即开始用核苷类药物治疗以产生快速病毒抑制，耐药发生率不高（Ⅱ－1）。
a. 拉米夫定或阿德福韦可用作初始治疗，最好联合治疗以减少药物耐药的发生，并获得快速病毒抑制。（Ⅱ－2）替比夫定可替换拉米夫定，但临床缺乏其安全性及有效性的数据。
b. 恩替卡韦适合于此类患者，但临床缺乏其安全性及有效性的数据。（Ⅲ）
c. 治疗应与移植中心协调。（Ⅲ）
d. IFNα/pegIFNα不适用于失代偿期肝硬化患者。（Ⅱ－3）

11. 非活动性HBsAg携带状态不是抗病毒治疗的适应证。但此类患者应监控（见HBeAg阴性患者处理）。（Ⅱ－2）


七、剂量与用法
1. IFNα和pegIFNα，皮下注射给药。
a. 成人推荐剂量：普通IFNα，5MU每日1次；或10MU每周3次；pegIFNα，180μg，每周1次。（Ⅰ）
b. 儿童推荐剂量：普通IFNα，6MU/m2，每周3次，最大量为10MU。pegIFNα尚未批准用于儿童慢性乙型肝炎的治疗。（Ⅰ）
c. HBeAg阳性慢性乙型肝炎的推荐疗程：普通IFNα 16周，pegIFNα 48周。（Ⅰ）
d. HBeAg阴性慢性乙型肝炎的推荐疗程：普通IFNα和pegIFNα均为48周。（Ⅱ－3）


2. 拉米夫定，口服给药：
a. 肾功能正常，且不伴HIV感染的成人推荐剂量为每日100mg，肾小球滤过率< 50ml/min的患者需作剂量调整。（Ⅰ）
b. 儿童的推荐剂量为3mg/kg.d，最大剂量为100mg/d。（Ⅰ）
c. 同时感染HIV患者，拉米夫定的推荐剂量是150mg，每日2次，并与其他抗逆转录病毒药物联合使用。（Ⅰ）


3. 阿德福韦，口服给药。成人肾功能正常者，阿德福韦的推荐剂量是10mg，每日1次。肾小球滤过率<50ml/min的患者需作剂量调整。（Ⅰ）


4. 恩替卡韦，口服给药。成人肾功能正常者，恩替卡韦的推荐剂量：未曾接受拉米夫定治疗者每天0.5mg，对拉米夫定难治/耐药的患者每天1mg。肾小球滤过率<50ml/min的患者需作剂量调整。（Ⅰ）



5. 替比夫定，口服给药。成人肾功能正常者，替比夫定的推荐剂量是600mg。肾小球滤过率<50ml/min的患者需作剂量调整。（Ⅰ）


6. 核苷类药物治疗的疗程：
a. HBeAg阳性慢性乙型肝炎：当患者获得HBeAg血清转换出现抗-HBe后，再继续治疗至少6个月。（Ⅰ）停药后需密切监控复发的情况。
b. HBeAg阴性慢性乙型肝炎：当患者清除HBsAg后，方可停药。（Ⅰ）
c. 代偿期肝硬化：患者需要长期治疗。然而，对于HBeAg阳性患者如果已证实HBeAg血清转换，并完成至少6个月的巩固治疗。HBeAg阴性患者已证实清除HBsAg后，可以停药。（Ⅱ－3）停药后应密切监测病毒反弹及肝炎复发。（Ⅱ－3）
d. 失代偿期肝硬化或肝移植后复发性肝炎—建议终生治疗。（Ⅱ－3）


八、HBV/HIV共同感染者的治疗建议
1. 符合慢性乙型肝炎标准的患者应治疗。（Ⅲ）
ALT波动或轻度升高者［（1～2）×ULN］应考虑做肝脏活体组织检查。（Ⅱ－3）
2. 未进行高效抗逆转录病毒疗法或近期不需要高效抗逆转录病毒疗法治疗的患者，其抗病毒治疗不应针对HIV，如pegIFNα，阿德福韦或恩替卡韦。尽管替比夫定不针对HIV，但其不适合此类患者。（Ⅱ－3）
3. 拟针对HBV/HIV治疗的患者应接受对两个病毒均有效的治疗，拉米夫定加替诺福韦或恩曲他滨加替诺福韦可优先考虑。（Ⅱ－3）
4. 对高效抗逆转录病毒疗法已有疗效的患者，其药物中不包括抗HBV的活性药物，可以应用pegIFNα、阿德福韦或恩替卡韦治疗。（Ⅱ－3）
5. 拉米夫定耐药的患者，应加用替诺福韦或阿德福韦。（Ⅱ－3）
6. 当改变高效抗逆反转录病毒疗法方案，对HBV有效的药物不应停用，除非患者已获得HBeAg的血清转换，及已完成足够时间的巩固治疗。（Ⅱ－3）


九、HBV携带者需要免疫抑制或细胞疗法的治疗建议
1. 在开始化疗或免疫抑制治疗前，HBV感染的高危者应检测HBsAg（见需要筛检HBV感染者的建议）。（Ⅱ－3）

2. 对于HBV携带者，在开始肿瘤化疗或有限期的免疫抑制治疗时，建议预防性的抗病毒治疗。
a. HBV DNA基线值<2000IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制治疗后，应继续抗病毒治疗6个月。（Ⅲ）
b. HBV DNA基线值高（>2000IU/ml）的患者，其免疫功能正常者，抗病毒治疗一直用到其达到治疗终点。（Ⅲ）
c. 如果预期疗程较短（≤12月）可用拉米夫定或替比夫定。（拉米夫定－Ⅰ，替比夫定－Ⅲ）
d. 如果预期需要长期治疗，最好用阿德福韦或恩替卡韦，恩替卡韦较阿德福韦作用更迅速，对此类患者更适合。（Ⅲ）
e. 因有骨髓抑制作用，IFNα应避免应用。（Ⅱ－3）

十、急性有症状乙型肝炎患者的治疗建议
1. 治疗仅适合于暴发性乙型肝炎，及病程迁延，重度急性乙型肝炎的患者。（Ⅲ）
2. 优先考虑拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦。（Ⅱ－3）
a. 当证实HBsAg清除后，可停药，或针对进行肝移植的患者，无限期使用。（Ⅱ－1）b. IFNα为禁忌证。

学习学习。。