危重患者应用人血白蛋白的医学评价

《医学与哲学(临床决策论坛版)》2008年第4期  （大连医科大学附属二院 吕慧怡等）
    人血白蛋白(human serum albumin , HSA) 作为药物制剂用于临床已有近50 余年历史。白蛋白有585 个氨基酸残基,并含大量门冬氨酸和谷氨酸,色氨酸则非常稀少,不单纯是营养蛋白。HSA 维持血浆渗透压,调节组织与血管之间水的动力平衡,正常人每100 ml 血液中白蛋白的含量为3. 8 g ～4. 8 g ,血浆胶体渗透压中70 %～80 %由HSA 来完成; HSA 是最重要的内源性和外源性物质结合蛋白,能与许多物质结合,产生可逆的构形等作用。
    近来在全国范围内出现的严重的“白蛋白短缺”,给医生医疗工作带来困扰和担忧。很多外科医生习惯使用HSA 来为手术保驾护航,减少并发症发生;在重症监护病房,对病情危重、低蛋白血症和营养不良患者应用HSA 来提高患者的生存率。关于白蛋白用于危重病人的临床效果和意义有争议,目前循证医学多项系统评价结果表明:没有证据支持HSA 可以降低ICU 病人的病死率。本文旨在通过对现有医学证据的检索,科学评价白蛋白在临床治疗中的有效性,建议我国制定白蛋白临床应用的指南,为临床合理应用人血白蛋白提供依据。
    1 　HSA 对于危重患者病死率的影响
    1. 1 　HSA 和晶体液比较
    检索到两项大规模随机对照研究( randomized cont rolled t ri－al , RCT) 。1998 年在英国完成的Cochrane 荟萃分析,对涉及ICU 病人使用HSA 疗效的研究分析。报告中包括了符合条件的32 项随机对照研究,涉及病例1 204 例,以使用晶体液的病人为对照组,探讨HSA 治疗的疗效。该荟萃分析将ICU 病人的病死率作为判断治疗转归的指标,将24 项涉及死亡病例的研究按研究人群分为低血容量休克、烧伤、低白蛋白血症3 个亚组。Meta 分析结果显示,在每个亚组中HSA 治疗组的死亡风险均高于对照组,即HSA 治疗增加了低血容量、烧伤或者低蛋白血症患者的死亡风险。建议应尽快重新审视人血白蛋白在ICU 患者中的应用。荟萃分析涉及的某些研究中HSA 治疗组可能存在液体治疗过度的问题,因此研究结果并不能简单归于HSA 的影响。2004 年由澳大利亚和新西兰合作完成的随机、对照SAFE 研究(Saline versus Album in Fluid Evaluation) 比较4 %HSA 和生理盐水进行液体复苏治疗对ICU 患者治疗效果的影响。该研究纳入病例6 997 例,入选病种包括创伤、重度感染、急性呼吸窘迫综合征3 类。观察指标包括:28d 病死率、ICU 停留时间和住院时间、机械通气时间、血液透析治疗时间、新发生的脏器功能衰竭等,结果显示两组在各项指标差异无统计学意义;依病种分类的亚组分析中,各亚组间28d 病死率差异无统计学意义。4 %的HSA 与生理盐水相比,在ICU 病人液体复苏方面未显示出优势。
    1. 2 　HSA 和其他胶体液比较
    胶体液广泛用于容量替代治疗,不同的胶体液相对分子质量不同,在循环系统中保留的时间也不同,安全性和有效性之间存在差异。1985 年～1999 年, Boldt 等在MEDLINE 上收集了10篇有关应用HSA 的人体研究,研究样本从6 例～249 例不等,包括败血症、创伤和一般的ICU 病人,大部分研究是比较HSA 与合成胶体液(HES、明胶) 的效果,输注容量从500 ml～30 000 ml ,随访期最短45 min ,最长87d。最后认为,不同胶体液的短期扩容效果还难以评判,45min 时间太短,而长期效果并未显示HSA 与合成胶体液( > 1 000ml) 对疾病结果有任何不同的影响。
    2 　HSA 对于危重患者的并发症发生率的影响
    2. 1 　HSA 和晶体液比较
    Haynes等2003 年的一项系统评价比较了HSA 和晶体液、不使用HSA、低剂量HSA 的疗效,以并发症的发生率为指标。79 项随机对照研究,包括4 755 名患者。结果对于心脏手术、非心脏手术、腹水等患者,与晶体液相比, HSA 可减少并发症的发生率; 在脑损伤后, 含HSA 的治疗方案可改善预后。HSA 在其应用的多种临床情况下均可能带来益处,不能完全排除HSA 的应用,而是应进一步进行临床研究为各种临床适应证制订最佳液体治疗方案。2004 年发表的另一篇系统评价也得出了同样的结论。共有71 篇随机对照临床研究符合纳入标准,包括3 782 名重症住院患者,包括创伤、烧伤、低白蛋白血症、高危新生儿、腹水等。干预措施治疗组为HSA ,对照组为晶体液、不用HSA 或低剂量HSA。评价指标为病死率,心血管、肝脏、感染、肾脏、呼吸等方面的并发症。Meta 分析表明HSA 可明显减少总的并发症的发生率(RR 0. 92 ,95 % CI 0. 86～0. 98) 。
    2. 2 　HSA 和其他胶体液比较
    2007 年6 月在中国完成的START 研究( Starch - AlbuminReplacement Trial) 是全球首项比较人工胶体(6 %羟乙基淀粉)和HSA 对腹部外科手术后患者并发症影响的多中心、随机对照研究。研究者选择术前血清白蛋白水平在30g/ L 以上的腹部中等以上手术后患者,术后分别使用20 %HSA 或6 %羟乙基淀粉,观察比较两组间术后28d 内的手术并发症发生率。共纳入654 例患者,手术方式包括:胃癌根治术、结(直) 肠癌根治术等。结果表明6 %羟乙基淀粉组与20 %HSA 组在术后28 d 手术并发症、ICU 停留时间、术后住院时间、机械通气时间等主要观察指标差异均无统计学意义,而在药物经济学上,6 %羟乙基淀粉组的治疗费用仅为白蛋白组的1/ 5 。START 研究结果提示,腹部中等以上手术后应用6 %羟乙基淀粉在预防手术后并发症方面与20 %HSA 效果相当。6 %羟乙基淀粉作为HSA 的代用品,具有价格低、应用方便以及无血液制品潜在的传播疾病可能性,在不增加手术后并发症的同时,比HSA 拥有更好的安全性和价格优势。START 研究结果对国内外科领域,胶体输液的合理使用将会有长远和有益的影响。
    3 　HSA 应用于脓毒症患者的有效性
    由澳大利亚和新西兰的16 家ICU 共同参与的多中心、随机、双盲试验,3 497 例患者输注4 %HSA ,3 500 例患者输生理盐水,并以28d 病死率为主要评定点,发现两组在28d 病死率(20. 9 % :21. 1 % ) 、呼吸衰竭、住院日、机械通气时间及透析治疗时间上差异无统计学意义,但对于其中1 218 例脓毒症患者中HSA 组的病死率低于生理盐水组,相对死亡危险度为0. 87 ,95 %可信区间0. 74～1. 02 , P = 0. 09 。美国危重病医学会等制定的脓毒症治疗指南中亦明确指出,对脓毒性休克给予晶体和胶体均有效。脓毒性休克病人内皮功能下降,毛细血管渗透增加,血管内的蛋白、炎症细胞和大量的液体进入组织间隙,白蛋白在血管内外的分布发生变化,是跨毛细血管膜分布的,补充HAS 会渗到血管外间隙,加重水肿。
    4 　HSA 在急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 的应用
    ARDS 患者常伴有低蛋白血症。Mangialardi 等总结北美7 个ICU 的资料表明,低白蛋白血症与ARDS 的发生率和病死率显著相关。许多ARDS 患者存在血浆蛋白和脂质的氧化损伤,其支气管肺泡灌洗液中非血红素亚铁浓度与病情的严重程度密切相关,Rivers等认为补充25 %白蛋白有利于改善血浆硫醇依赖性抗氧化剂状态,减轻蛋白的氧化损伤。低蛋白血症与ARDS 发展和预后独立因素相关, 这提示胶体渗透压在ARDS 发病机制中可能起重要作用。也有研究认为,白蛋白并不能改善ARDS 患者的预后,原因是肺水肿液的清除主要依赖Na + - K+ - ATP 酶作用下的Na + 主动转运,而不是Starling 定律中的胶体渗透压,因此,HSA 和利尿剂联合应用治疗ARDS可使肺组织间隙液体吸收回血管,改善ARDS 症状。
    5 　HSA 在肝硬化患者中的应用
    肝硬化与败血症对血流动力学的影响有许多相似之处,如血管扩张,心排血量增加,外周血管阻力下降等,均可引起肝-肾综合征,对血浆容量的分布和肾脏的灌注产生复杂的影响。应用HSA 维持血浆容量以缓解病情具有合理之处。过去人们认为HSA 不利于肝硬化患者,尤其是肝- 肾综合征患者,但Sort 等联合应用头孢噻肟与HSA 治疗肝硬化后自发性细菌性腹膜炎患者后认为,与单纯的头孢噻肟组相比较,联合治疗组患者肾功能损伤程度较轻,3 个月内病死率较低。在腹部外科手术前肝功能尤其是血清白蛋白水平已受损的患者中,应在术后适当地应用白蛋白制剂,这样可以补充肝硬化患者剩余肝脏白蛋白制造的不足,纠正低蛋白血症,可能对患者术后的恢复起到明确的作用。
    6 　结论
    危重患者应用人血白蛋白是争论多年的话题,与晶体液在液体复苏中应用的比较以及评价对危重患者的疗效,SAFE 研究是一个重要的里程碑。与晶体液或其他胶体液相比,目前循证医学证据不支持HSA 能降低病死率和并发症的发生率。同时在脓毒症、肝硬化中作为液体治疗,和晶体盐溶液相比, HSA无明显益处。
    白蛋白主要适应证,临床上公认的输注指征有: (1) 大面积烧伤24 h 后; (2) 急性创伤性休克; (3) 成人急性呼吸窘迫综合征; (4) 血液置换治疗; (5) 肾透析; (6) 严重的低蛋白血症腹水;(7) 急性肝功能衰竭伴肝昏迷等。美国《白蛋白临床应用指南》也指出: HSA 正确的临床应用包括休克、烧伤、ARDS、体外循环,偶尔可应用于急性肝衰竭、腹水、肾透析,还需进一步观察的应用有新生儿黄疸、汞中毒。不合理的临床应用为补充营养,治疗肾病综合征、慢性肝硬化。美国大学医院联合会(UHC) 在1995 年制定了新的关于“人血白蛋白、非蛋白胶体溶液和晶体溶液的使用指南”,反映了临床用药的主要趋势。造成HSA 用量过大的主要原因是其适应证广,包括全身各系统疾病。国内有研究HSA 使用与美国的适应证标准相比,符合标准的比例仅为20 %左右。WHO 已于2000 年从基本药物目录中删除HSA ,UHC 标准也指出“对于需要营养支持的病人来说,白蛋白不能作为蛋白质的补充来源”。HSA 不宜作营养品使用,对手术前有营养不良的患者应给予规范的肠内或肠外营养支持以预防并发症,减少术后病死率。HSA 用量应依临床实际情况决定,停药的指征一般以病人血清蛋白浓度作为参考指标之一。

支持楼主。国家是应该规范人血白蛋白的使用，发改委虽然规定最高380元的零售价，但市场上更本买不到，黑市价（部分医药公司采取不开票）已经卖到540~600元左右。

支持！我地区也存在2楼所说现象。亟待规范！

支持，拜读了！

学习了，拜读