基因赌局（二） 新疗法的诱惑性前景带来令人心碎的起伏

sarti于2012-07-19 10:01:56翻译，译言网，http://www.nytimes.com/2012/07/0 ... &pagewanted=all

贝丝·麦克丹尼尔（Beth McDaniel）的肿瘤学家，一个虎背熊腰的男人，抱起她转了个圈。


“天哪，贝丝！”约翰·J. 戈曼博士（Dr. John J. Gohmann）喊道。


她的淋巴结回到正常的大小，她的皮肤不再红肿，一直困扰着她的全身发痒也无影无踪。自从她八年前患上一种罕见的癌症之后，这还是第一次。


麦克丹尼尔夫人这时69岁，是一个退休的企业经理的妻子。她把最后的赌注放在个性化医疗上，也就是一种称为全基因组测序的方法。这种方法似乎正在起效。


科学家比较了麦克丹尼尔夫人体内的肿瘤细胞和正常细胞的全基因组序列，寻找用批准用于治疗其他癌症，甚至其他疾病的药物可能治疗的基因变异。最后，他们给她使用了一种一个月前批准用于治疗黑色素瘤的昂贵药物。这种药物以前从来没在像她一样的患血细胞癌症的病人身上使用过。理论上说，这种药物会杀死她。实际上，药物似乎使癌症的发展停滞，甚至逆转了。


但这能持续下去吗？如果持续不下去，又会发生什么？


最终，麦克丹尼尔夫人的基因前沿技术尝试成了一段极度复杂的经历。基因测序和分析很难，比她的家人所想象的要难得多。分析结果激动人心，她的癌症病因是一种奇怪的变异，可能用一种新药来治疗。但结果却让人心碎：仅仅几周之后，癌症死灰复燃。





麦克丹尼尔夫人的故事为我们提供了一个严肃的视角，让我们了解，即便像她这样有钱有人脉，动用的资源足以描绘出她所患癌症全貌的病人，也将会遇到怎样的困难。她的丈夫罗杰·麦克丹尼尔（Roger McDaniel）是两家半导体生产企业的前首席执行官，这个家庭有能力负担总计高达49000美元的费用。他们本来花费得还要更多，但令他们惊讶的是，麦克丹尼尔夫人投保的保险公司负担了绝大部分的药费，而进行数据分析的科学家没有收费。


从一开始，麦克丹尼尔一家就知道希望渺茫，但她无所畏惧。


“就算失败了，或者我死了，你也别伤心，”她对儿子蒂莫西说，“我总是要死的。”蒂莫西是一个分子生物学家。


鲜红色的皮肤与感染


贝丝·麦克丹尼尔的癌症最早的症状是全身发痒。随后，她的皮肤变成鲜红色，开始出现感染。


2005年，在辗转求医一年多后，一个皮肤科专家诊断出，当时62岁的麦克丹尼尔夫人患的是塞扎里氏综合征（Sezary Syondrome），一种罕见的T细胞淋巴瘤，病人的白细胞癌变，并迁移到皮肤内。医生能告诉她的是，这种疾病无法治愈，没有标准治疗方法，她这个阶段的病人平均生存期为几年。


“我当然被震惊了。”去年九月，麦克丹尼尔夫人在一次采访中说。


她丈夫开车送她回家那天，她哭了整整一天。她祈求上帝赐予她对抗疾病的力量。


患癌症之前，她拥有灿烂的人生，爬山，在世界各地旅行，与为数众多的朋友交往。疾病把这一切都毁了，她甚至没法享受自家舒适的花园，因为太阳光照在她发炎的皮肤上，就会带来巨大痛苦。


虽然没有标准治疗方法，但五年时间里，化疗有效地控制着疾病的发展。但是，到了2010年的夏天，她的病情快速恶化，皮下出现了上百个肿瘤，有的长到猕猴桃那么大，然后裂开。


她的儿子麦克丹尼尔博士决定，他要让母亲尝试最先进的基因测试和分析技术来治疗癌症。麦克丹尼尔博士为基因测序公司Illunima工作，因此读过不少科学报告，也去过医学会议，曾经听过关于全基因组测序的谈话。他注意到，所有进行全基因组测序的病人都患有罕见的癌症。


“每次我听到这些故事，我都想，‘那是我的母亲’。”他说。


现在，能够针对癌细胞的特定基因起效的药物还不多。


但是，如果我们能了解更多，能制造更多药物，医生就有可能通过同时关闭几个主要的基因来治疗癌症。断了肿瘤的退路之后，阻止它发展的药物就能发挥作用。


来自儿子的全时段帮助


理论上说，麦克丹尼尔博士帮助母亲顺理成章。基因测序和分析的技术进展迅速，价格下降得很快。实际上，按麦克丹尼尔博士所说，现在做基因测序和分析，花费仅为26200美元，而去年还需要46280美元。


第一个障碍是获取麦克丹尼尔夫人的癌细胞样本。一个医生说，成功希望太渺茫，还不如把钱花在度假上。另一个医生似乎感兴趣，但没有继续下去。第三个医生进行了两次活检，但没有得到可用的DNA。


最后，麦克丹尼尔博士和他的妻子吉亚（Gia）决定，他会放下工作，全身心地帮助母亲。他向Illumina公司请了假，与妻子和三个孩子从圣迭戈搬到了肯塔基州列克星敦。


“我之前不是个谦虚的人，”贝丝·麦克丹尼尔说，“这让我变得谦虚了。”


麦克丹尼尔一家在列克星敦有两处房产。其中一处位于马农场，空着，麦克丹尼尔博士在那里的二楼选了一间卧室当作办公室。他把这事当作常规的工作，每天从他和家人住的另一处房子开车去办公室，身穿工作时穿的衣服，立领衬衫和休闲裤。与此同时，他母亲的癌症还在恶化。


“她身上布满了肿瘤，几乎有鹅卵石大小，”她的皮肤病医生费尔南多·R. 德·卡斯特罗博士（Dr. Fernando R. de Castro）说，“她的皮肤看上去就好像大理石上铺着一层卵石。”手臂和腿上的大肿瘤已经裂开。“我们已经谈到临终关怀的事了。”


麦克丹尼尔夫人说，她不是个空虚的人，但是这时她脸上布满了红色肿块，不好意思出门。她睡在铺着冷却垫的床上，还随身带着一块冷却垫，以缓解时刻伴随着她的瘙痒。


每天晚上5点半，是瘙痒最难受的时间。她和丈夫在客厅里看电视，她把头枕在丈夫的膝上，丈夫轻轻抚摸着她的背，一连几个小时，想要让她觉得舒服一点。


残酷的病魔不断肆虐，麦克丹尼尔夫人终于也认命了，把衣服捐了，计划好了自己的葬礼，还给几个自己认为冒犯过的人写信，请求原谅。


“不光是她，所有人都相信，我们完成测序之前，她就会死。”麦克丹尼尔博士说。


2011年1月，德·卡斯特罗博士得到了肿瘤组织样本和来自唾液的正常细胞。他从麦克丹尼尔夫人皮肤上数百个肿瘤之一当中取了一块铅笔尾部的橡皮大小的组织，用液氮冷冻保存，连夜运到了亚利桑那州斯科茨代尔（Scottsdale，Ariz.）的马约诊所（Mayo Clinic）。到了4月，来自Ilumina公司和非盈利研究机构翻译基因组学研究所（Translational Genomics Research Institute，TGen）的科学家完成了基因测序工作。


接下来是更艰难的部分：基因分析。时间紧迫，麦克丹尼尔博士自己承担了这项工作，请了两个小生物科技公司和TGen来帮忙。


细胞中的三十亿符号


TGen的肿瘤学家约翰·卡普坦（John Carpten）与戴维·克雷格（David Craig）能够熟练分析基因测序数据，但对他们来说，这项任务仍然非常艰巨。


带着麦克丹尼尔夫人基因数据的硬盘邮寄到了他们那里——数据量太大，不适合用网络传输。从硬盘上复制下来这大约1TB的数据就花了一整天。卡普坦博士解释说，一个细胞的DNA中含有30亿个符号，由四个字母A、T、G、C|组成。如果把这些字母打印下来，将足够填满一个中等规模的小学的图书馆。


但是测序过程中不可避免地会出现错误，所以为了保证数据的正确性，研究人员将测序重复了30次——这是30个图书馆的容量。另外，这类数据并不是以完整的基因片段的形式出现的。实际上，按克雷格博士的说法，这些数据“好像从碎纸机里出来似的”。


“就像要完成有十亿片的拼图。”卡普坦博士说。


他们终于完成了正常细胞和癌细胞的比较，发现了18000处不同，其中大部分对疾病没有已知的显著影响。


最终工作完成了，5月18日，麦克丹尼尔博士乘飞机赶到TGen。研究人员在麦克丹尼尔女士癌细胞的基因组中找到了一个令人注意的变异，但他们还不确定这个变异意味着什么。


看上去，麦克丹尼尔夫人的癌细胞中，有两个基因结合到了一起，造成癌细胞内的细胞生长信号的效果像交叉的线一样逆转。研究团队认为，每当她体内的癌细胞——免疫系统的T细胞收到停止生长的信号时，细胞的行为就好像收到生长的信号一样；而每当收到生长的信号时，细胞就停止生长。


如果他们是对的，那么只要给癌细胞生长的信号，就能阻止癌症发展。一种用于治疗黑色素瘤的新药易普利姆玛（Ipilimumab，商品名伊匹，Yervoy）具备这种功能。易普利姆玛能刺激正常T细胞的生长。


但如果研究人员搞错了，这种药物就会杀死她。


5月18日，星期三，研究团队在一块白板上花了两个小时，探讨他们发现的基因结合的真正意义。随后，麦克丹尼尔博士把数据带回了家，请求Illumina公司的一位同事帮助，在5000万碱基对中寻找少量关键的基因序列。到了22日，星期天的晚上，麦克丹尼尔博士拿到了这些关键序列，开始辨认工作。到了晚上10时，他终于确定，TGen的科学家的发现是真的。


“刹车踏板的线接到了油门。”麦克丹尼尔博士说。


他通宵工作，发现了一份文献，其中科学家故意融合了这两个基因，发现经过基因修改的T细胞的生长信号效果确实会逆转。


凌晨5时45分，麦克丹尼尔博士给合作者发了封邮件。


“那时我太困了。说来你或许不信，那时我把药的事忘了。”他说。


他睡着了，醒来时是11时。他急匆匆地回到电脑前。他在极度疲劳中忘记了的黑色素瘤药能够命中目标，也就是说可能阻止他母亲的癌症的发展。“我大张着嘴，”麦克丹尼尔博士说，“这意义诱惑性太强了，我简直不敢相信。”


引人注意的逆转


麦克丹尼尔夫人在7月28日第一次接受了药物注射，结果非常好。她的肿瘤学家戈曼博士也很激动。她的儿子之前很害怕他和医生们犯了个可怕的错误，这时大喜过望。


麦克丹尼尔夫人之前除了看医生以外几个月没出过门，这时开始每天看电影和出门吃饭。


9月2日，她和丈夫去位于牧场区中心的海尔卢姆饭店（Heirloom Restaurant）庆祝他们的金婚纪念日。


她之前以为自己快死的时候已经捐了太多衣服，所以不知道该穿什么了。她之前最喜欢一件宽松的舒适女士衬衫，但它“已经不在很久了”，麦克丹尼尔先生回忆道。她因为吃药的关系不能喝酒，所以她和丈夫在安静的餐厅里小口喝着冰红茶。


“我们回忆了过去，但也谈了对未来的期望。”麦克丹尼尔先生说。


但病情的好转只持续了几周。9月底，癌症死灰复燃。


麦克丹尼尔博士不想放弃。他又对母亲的肿瘤进行了测序，期望找到新的变异，但没有发现有意义的东西。在他筛选数据时，他每天都给父母打电话。他们开始称呼他“州长”（governor），期待他能再次拯救他母亲的生命。


医生们考虑了另一个不太吸引人的目标：一种能让T细胞停止生长的基因的变异。未发表的关于老鼠的研究表明，一种治疗肾癌的药物可能停止带有这种变异的T细胞的生长。


那时，麦克丹尼尔夫人的身体因为癌症和治疗而极度虚弱，已经进入了临终关怀阶段，睡在医院使用的病床上，有一个护士和一个助理照顾。


“我们只有一些不太可靠的证据，来自基因组和未发表的研究。”麦克丹尼尔博士说。


不过，药物的副作用不大，她的家庭和医生认为，她该试一试。


“如果什么都不做，一到六周内她就会死。”麦克丹尼尔博士解释道。


11月26日，麦克丹尼尔女士服用了这种药物。但是她病得太重，起不了床，无法用吸管喝药。她的儿子蒂姆（Tim）把孩子们一次带到她的房间，向她告别。


“她说不了话，但眼睛睁着，每看到一个孩子就微笑致意。”麦克丹尼尔博士说。


三天后，她略微好了些。她的丈夫握着她的手。


“她说，‘我爱你’，”麦克丹尼尔先生说，“重复了三次。我吻了她的前额，告诉她我爱她。这就是我们说的最后一句话。”


第二天，11月30日的早晨，麦克丹尼尔先生早早醒来，来到妻子的房间。这时，麦克丹尼尔夫人的呼吸已经不规则了。他很着急，出去要护士给医生打电话。“就在我离开的几秒钟，她去了。”麦克丹尼尔先生说。


试图拯救她的研究团队也很伤心，留给他们的还有一大串如果。“仔细考虑一下，我们给她带来了什么好处？”德·卡斯特罗博士问。麦克丹尼尔夫人在去年1月就病危了。如果不进行测序，不吃药，她能活得一样久吗？研究团队的努力真的有效吗？


“我希望我们做到了一些，”德·卡斯特罗博士说，“但这也很难确定。”