二甲双胍合适剂量有效干预心血管危险因素

在众多降糖药物中,二甲双胍(格华止)是一种具有多方面优势的药物,不仅可以很好地降低血糖,而且能有效干预多种心血管危险因素,从而降低心血管疾病风险,达到糖尿病治疗的最终目的。从问世至今,二甲双胍已经走过了50年历程,而且在糖尿病治疗中的地位越来越高,目前被多个国际指南和共识推荐为唯一的一线治疗药物。

     ● 2002年英国国家临床技术研究所(NICE)2型糖尿病临床指南推荐:对于BMI > 25的患者,二甲双胍是常规首选的降糖药物;对于BMI < 25的患者,二甲双胍也作为可选择降糖药物。

     ● 2005年国际糖尿病联盟(IDF)西太区2型糖尿病指南推荐:在饮食、锻炼和体重控制下,超重患者血糖仍不能达标时,二甲双胍为唯一首选药物。正常体重患者血糖仍不能达标时,二甲双胍为可选药物之一。

     ● 2005年IDF全球2型糖尿病指南推荐:除非有肾脏损伤的证据或风险,否则2型糖尿病患者应开始就使用二甲双胍治疗(二甲双胍本身不会对肾功能有影响,但肾功能受损可能会造成二甲双胍的蓄积)。

     ● 欧洲糖尿病研究学会 (EASD)/美国糖尿病学会(ADA) 最新2型糖尿病治疗专家共识推荐:2型糖尿病一经诊断,就采用生活方式干预加二甲双胍治疗,并且在糖尿病治疗路径中,二甲双胍贯穿治疗始终。

     二甲双胍的剂量不同,其疗效与安全性也有所差异。为此,临床医生需要在二甲双胍疗效和安全性之间寻求一个平衡点,即寻找合适的治疗剂量,以获得最佳疗效和安全性,最大程度地干预心血管疾病危险因素。

   

    二甲双胍全面干预心血管危险因素,较大剂量疗效更佳

     1. 二甲双胍降糖疗效呈剂量依赖性

     Garber AJ等进行了一项为期14周的剂量依赖性研究。451例空腹血糖水平至少>180 mg/dl的患者被随机分配接受安慰剂或二甲双胍治疗11周。二甲双胍的剂量分别为每日500 mg、1000 mg、1500 mg、2000 mg或2500 mg。结果显示,除在终点时安慰剂组和二甲双胍500 mg/d组空腹血糖(FPG)的组间差异无统计学意义(P=0.054)外,在第7周、11周或终点时,各组FPG和糖化血红蛋白(HbA1c)的组间差异均有统计学意义,表明二甲双胍降低FPG及HbA1c的疗效与治疗剂量相关,并且在2000 mg/d时疗效最佳(图1)。

     2. 较大剂量二甲双胍更有效增加胰岛素敏感性

     二甲双胍具有胰岛素增敏作用,可有效改善患者胰岛素敏感性。Aust N Z等的研究将治疗分为4个阶段,第1阶段未用二甲双胍治疗,第2阶段使用二甲双胍500 mg qd,第3阶段使用二甲双胍500 mg tid,第4阶段使用二甲双胍1000 mg tid。结果显示,胰岛素敏感性随二甲双胍剂量增加逐渐改善,表明二甲双胍治疗后,胰岛素敏感性的改善也具有剂量依赖性。与未用二甲双胍治疗组相比,二甲双胍治疗组胰岛素敏感性增加比例为:500 mg组10.3%,无统计学意义;500 mg tid组23%,P<0.05;1000 mg tid组29%,P<0.02。

   

    3. 较大剂量二甲双胍改善血脂谱更显著

     除控制血糖外,二甲双胍还可改善糖尿病患者的血脂紊乱。在二甲双胍缓释片的研究中,随药物剂量增大,患者总胆固醇水平下降幅度逐渐增大。当二甲双胍剂量为2000 mg/d时,总胆固醇水平较安慰剂组显著下降。给予20例2型糖尿病患者(均无肝脏或肾脏疾病的临床或生物学标志物)二甲双胍每日(1282±470)mg治疗,结果显示,血浆二甲双胍浓度与甘油三酯水平负相关。同时观察到,与甘油三酯相反,HDL水平与二甲双胍血浆浓度呈正比。上述研究表明,二甲双胍的血浆浓度越高,患者的总胆固醇和甘油三酯水平越低,HDL水平越高。

   

    4. 较大剂量二甲双胍利于控制及降低体重

     英国UKPDS研究对应用不同方案治疗的2型糖尿病患者的体重变化进行监测。181例患者使用较大剂量二甲双胍(平均使用剂量达2550 mg/d),148例使用格列本脲,129例使用氯磺丙脲,199例使用胰岛素,另外200例接受生活方式干预。经过长达10年的随访,与磺脲类药物组相比,二甲双胍治疗者在10年中体重没有明显增加。该研究结果进一步支持,较大剂量二甲双胍对患者体重具有长期有效的控制作用。

   

     5. 较大剂量二甲双胍改善内皮功能疗效更突出

     一氧化氮(NO)是抗动脉粥样硬化的主要因子,能抑制LDL氧化,减少内皮白细胞黏附分子的表达,从而减少单核细胞在内皮的粘附。NO是精氨酸经内皮型一氧化氮合酶(eNOS)合成,因此提高eNOS活性可改善内皮功能,达到抗动脉粥样硬化的目的。将牛主动脉内皮细胞暴露在二甲双胍(50~500 μmol/L)中1小时后,二甲双胍剂量依赖性地促进3H-精氨酸转变成瓜氨酸。由此证明,二甲双胍通过提高eNOS活性改善内皮功能,并随剂量增加其活性增强。

   

     6. 较大剂量二甲双胍影响动脉粥样硬化参数

     研究表明,二甲双胍剂量依赖性地减少2型糖尿病患者晚期糖基化终末产物(AGE),提高纤维蛋白溶解作用。AGE是加速动脉粥样斑块形成的重要因子,是导致血管疾病及糖尿病的重要因素,甲基乙二醛在促进糖尿病并发症中起到直接毒素或AGE前体分子的作用。

     一项研究纳入了57例2型糖尿病患者,27例接受饮食、磺脲类或胰岛素治疗,30例接受二甲双胍治疗,28例正常人作为对照。结果显示,接受二甲双胍>1000 mg/d治疗组与非二甲双胍治疗组相比,尽管血糖水平控制没有差异,但AGE前体分子甲基乙二醛水平显著降低,而剂量<1000 mg/d二甲双胍无此作用。表明二甲双胍可显著降低AGE前体分子甲基乙二醛水平,且具有剂量依赖性。

   

    二甲双胍心血管保护证据来自较大剂量药物临床研究

     二甲双胍的心血管保护作用得到了临床研究结果的支持。UKPDS是一项随机、开放、析因分析研究,UKPDS 34研究是UKPDS研究中专门针对超重患者进行的亚组分析,共纳入1704例超重患者,其中411例接受饮食加运动传统治疗,342例接受二甲双胍强化治疗,951例接受氯磺丙脲、格列本脲和胰岛素等其他强化治疗。研究中二甲双胍的平均使用剂量达2550 mg/d。二甲双胍的心血管保护作用在该研究结果中得到了充分体现——显著降低糖尿病相关终点事件风险。

     在UKPDS研究中,二甲双胍强化治疗被证实较传统治疗以及其他降糖药物强化治疗更显著降低终点事件发生率(图2)。与传统治疗组相比,二甲双胍使糖尿病相关终点事件减少32% (P=0.0023),糖尿病相关死亡率降低42% (P=0.017) ,全因死亡率降低36% (P= 0.011),心肌梗死发生率降低39%(P=0.01)。虽然磺脲类或胰岛素治疗组各终点事件发生率也有所下降,但无统计学意义。由此证明,二甲双胍能够显著降低2型糖尿病患者发生致死性和非致死性心血管事件危险。

   

    二甲双胍不良反应与剂量无明显相关性

     二甲双胍的理想剂量是在疗效与安全性之间寻求一个平衡点。一项为期14周采用多通道双盲法的剂量依赖性研究的安全性分析显示,大多数与二甲双胍治疗相关的不良反应是轻微或不太严重的,最主要的不良反应是胃肠道反应。但当剂量>1000 mg/d时,无论是不良反应发生率还是因不良反应停药率均与二甲双胍的剂量无相关性。乳酸水平和肾功能也与二甲双胍的日常剂量无关。综合二甲双胍的降糖疗效和安全性发现,2000 mg/d是二甲双胍最佳治疗剂量(图3)。既可以使2型糖尿病患者得到二甲双胍治疗的最佳受益,又不显著增加不良反应,因此这一合适的剂量应该贯穿在2型糖尿病治疗方案的始终。


图1 剂量-效应研究显示,二甲双胍临床疗效随剂量增大而增高。


图2 二甲双胍显著降低糖尿病相关终点事件危险


图3 二甲双胍2000 mg是治疗2型糖尿病患者的最佳剂量。