陈竺：白血病治疗是中药现代化契机

       继去年的系列研究后，卫生部部长陈竺和上海血液学研究所所长陈赛娟等于2009年2月10日与2009年2月18日，在美国《国家科学院院刊》（PNAS）连续在线发表了两篇关于白血病的研究论文。两项研究分别是“硫化砷和伊马替尼对慢性粒细胞白血病协同作用的系统生物学研究”[1] 和“全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗新发急性早幼粒细胞白血病（APL）的长期临床疗效和安全性研究”[2]。


       硫化砷是雄黄的主要成分，三氧化二砷则是砒霜的主要组成部分。砒霜和雄黄这两种砷剂都用于传统的中医，其中中国利用砒霜治病，最早见于甲骨文。伊马替尼则是一种靶向药物，能选择性抑制与慢性粒细胞白血病相关的一种蛋白酪氨酸激酶即癌蛋白BCR/ABL。全反式维甲酸则是目前国内外治疗急性早幼粒细胞白血病的临床首选药物，亦被用于某些骨髓异常增生综合症患者的治疗。


        在第一篇论文中，动物实验研究表明，硫化砷能显著增强伊马替尼的作用而产生协同效应，联合使用两种药物能明显延长慢性粒细胞白血病小鼠的生存期。应用蛋白质组、磷酸化蛋白质组和转录组研究方法对慢性粒细胞白血病细胞株的动态分析发现，硫化砷能激活蛋白泛素化等通路并导致癌蛋白BCR/ABL降解，而伊马替尼则抑制在恶性肿瘤中扮演重要角色的PI3K/AKT/mTOR通路。两者联合可协同阻断细胞周期，降低BCR/ABL活性，激活细胞程序化死亡通路。作者称，该疗法可望用于人慢性粒细胞白血病治疗的前瞻性临床研究。


       在另一篇论文中，研究者对全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗的85位急性早幼粒细胞白血病患者进行了随访。研究报告说，80例患者完全缓解，经70个月的随访，其中76例处于长期无病生存状态，五年无事件生存率达89.2%，总生存率达91.7%。若统计80例完全缓解患者，则5年无复发生存率达94.8%，总生存率达97.4%。


       由于五年无事件生存率以及5年无复发生存率常被作为白血病治愈率的“金标准”，这是迄今为止急性早幼粒细胞白血病或其他急性髓系白血病患者疗效最好的临床报告。


       此前，陈竺等在2008年3月25日发表的中药复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病的研究也引起较大影响，该论文也发表在《美国国家科学院院刊》[3]。该研究关注了雄黄、青黛、丹参、太子参组成的复方黄黛片在治疗中所提示的“君臣佐使”的中医药思想。就这一系列探索中医药现代用途的研究，陈竺接受了《科学新闻》专访。


安全性与组合用药的效果


    尽管砒霜具有很大毒性，但是陈竺等人的研究表明，中国学者创立的砷剂在白血病规范化治疗中的剂量是安全的。陈竺说，在全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗中，研究没有发现患者有与心肺或神经系统相关的长期毒副作用，也没有发现继发肿瘤。治疗后两年，患者血液和尿液砷含量远低于安全限度，只比对照组稍高。他强调，这种疗法对于不同亚类的急性早幼粒细胞白血病都有效。


    “组合用药与单独用药的区别不仅仅在抑制白血病程度上存在差异，更主要的是在指导思想和作用机制上存在质的差别，更能体现对疾病复杂性的理解和控制，体现整体全面的治疗观。”陈竺说，促进或抑制细胞增殖、凋亡、分化的调控通路往往不止一条，单独针对某一通路上某一节点的药物往往会导致细胞通过基因突变或其他机制产生耐药。


     陈竺说：“不同药物对相关通路和/或节点的作用无疑增加了对肿瘤细胞调节网络的干预，增加了药效，也减少了耐药的出现。这也是对肿瘤的治疗往往采用多种药物协同治疗的重要根据。”


“君臣佐使”


    “中药复方‘君臣佐使’的配伍原则也体现着这种协同作用的思想”，陈竺表示，白血病治疗的多年实践及研究已经证明，硫化砷和伊马替尼单独使用对慢性粒细胞白血病的研究都有较好疗效，后者更是针对其病因设计的靶向药物，但它们单独使用也都有明显的缺点，如易引起耐药。


    另一方面，已有研究证明全反式维甲酸和砷剂两种药物联合治疗急性早幼粒细胞白血病有明显协同效果，这些实践探索都让人考虑两种药物合用治疗慢性粒细胞白血病的可行性。


   “目前我们在细胞和小鼠模型上的研究都表明这一设想是可行的。更深层次上讲，我们也希望通过砷剂和其他药物联合应用的这一系列研究，探索如何用现代科学的语言来描述、解释传统中医药‘君臣佐使’这一重要组方原理。”陈竺告诉《科学新闻》。


   由雄黄、青黛、丹参、太子参组成的复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病有很好的疗效，但此前其分子机理一直未被揭示。陈竺等利用雄黄、青黛、丹参的有效成分四硫化四砷、靛玉红和丹参酮IIA，用生物化学的方法，从分子水平阐明三药联合可显著增强由硫化砷引起的PML/RARα癌蛋白的降解，具有“祛邪”的作用。硫化砷呈“君药”作用；丹参酮促进细胞分化，符合“臣药”特征；靛玉红抑制细胞周期，其作用强度略弱，较符合“佐药”性状。而丹参酮与靛玉红都能增加负责运输硫化砷的蛋白的基因表达，促使硫化砷更多进入细胞，都起到“使药”的作用。


    谈到进一步的研究前景，陈竺说：“希望能够以砷剂这一成分简单清楚的中药作为研究范例，探索利用现代分子生物学的语言来描述复方协同治疗、以毒攻毒、祛邪扶正、辩证与辨病等中医药传统理论的内涵。”


仍待推广


   上海交通大学赵立平教授向记者仔细解读了陈竺中药复方的研究论文，他说：“这项研究工作用系统和分子的方法表明，与单味药相比，这个中药复方的确具有明显的协同增效作用。中医复方配伍的理念应该是有其科学基础的，需要我们认真对待和深入研究。”


   他告诉《科学新闻》，陈竺等人针对黄黛片的工作从分子生物学和生物化学的角度，非常经典地解析和阐明了一个完全依据中医理论研发的中药复方的作用靶点和分子机制。“每种药物在分子水平的作用与中医对每味药物在复方中的地位和作用的认识竟然是如此的一致。”


   赵立平认为，应该大力提倡这样的研究模式，用系统生物学医学的思想和手段从大量的传统方剂中挖掘有效的复方，阐明其机理，升级为现代剂型进行推广。


   陈竺强调:“然而，中药复方虽然在临床实践中取得一定疗效，但大多数复方的有效成分和作用机理还不明了，造成推广应用受到限制。在确定临床疗效的基础上开展机理研究，不仅有利于中医的现代化、国际化，还可以为优化方药配伍提供依据。”

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